Foretinib福瑞替尼克服了NTRK1融合阳性脑转移瘤中与恩曲替尼耐药相关的NTRK1 G667C突变

　　编码酪氨酸受体激酶A(TRK-A)的神经营养性原肌球蛋白受体激酶1( NTRK1 )基因的重排发生在多种癌症中，包括结肠癌。尽管entrectinib可有效治疗表达NTRK1融合蛋白的中枢神经系统（CNS）转移瘤，但获得性耐药不可避免地会导致复发。中枢神经系统是靶向药物的避难所；然而，中枢神经系统转移对恩曲替尼产生耐药性的机制仍然难以捉摸。

　　恩曲替尼耐药细胞系KM12SM-ER是通过在脑转移模拟模型中持续使用恩曲替尼治疗而开发的，该模型接种了恩曲替尼敏感的人结肠癌细胞系KM12SM，该细胞系含有TPM3-NTRK1基因融合。通过新一代测序检查了KM12SM-ER细胞中恩曲替尼耐药的机制。从122种激酶抑制剂库中筛选出克服entrectinib耐药性的化合物。

　　体外对恩曲替尼表现出中度耐药的KM12SM-ER细胞在NTRK1中获得了G667C突变。激酶抑制剂Foretinib福瑞替尼抑制TRK-A磷酸化和携带NTRK1的KM12SM-ER细胞的活力-G667C体外突变，此外，Foretinib福瑞替尼在动物模型中显著抑制entrectinib难治性KM12SM-ER衍生的肝转移和脑肿瘤的进展，主要是通过抑制TRK-A磷酸化。

　　福瑞替尼可能有效克服与NTRK1 -G667C突变相关的恩曲替尼耐药性，该耐药性与NTRK1融合阳性肿瘤中包括脑在内的多个器官有关，并为福瑞替尼在接受恩曲替尼治疗的携带NTRK1 -G667C突变的耐药肿瘤，包括脑转移患者提供了理论基础。

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