尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗卵巢癌效果理想吗？

　　卵巢癌是妇科肿瘤死亡率最高的恶性肿瘤，患者5年生存率仅约30%~40%。近年来，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）抑制剂的出现改变了卵巢癌治疗的困局，受到了学术界广泛关注。

　　PRAP+抗血管生成新方案

　　PARP抑制剂单药已开展了多项研究探索，那么PARP抑制剂联合抗血管生成药物、免疫治疗药物等能否继续提高疗效也是临床关注的问题。其中，针对PARP抑制剂联合抗血管生成药物，从机制而言，两者一个抑制合成修复，一个抗血管生成，从理论角度而言，两者联合可能会发挥协同作用。

　　众所周知，肿瘤需要促进血管生成来维持其生长，在这个过程中其DNA复制压力增加，对同源重组更加依赖，相应基因的表达也会增加。基础研究表明，当使用抗血管生成药物时，造成肿瘤缺氧环境，同源重组相关的基因表达下调，如BRCA，从而造成相对的同源重组缺陷，即所谓的诱导HRD。因此，与抗血管生成药物联用，可能会增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。

　　尼拉帕尼+贝伐珠单抗效果如何

　　来自丹麦北欧妇科肿瘤学会和Rigshospitalet哥本哈根大学医院的Mansoor R Mirza医生汇报了一项尼拉帕利+贝伐珠单抗联合方案与尼拉帕利单药治疗复发性铂类敏感性卵巢癌的随机Ⅱ期临床试验（NSGO-AVANOVA2）结果。

　　【要点】：NSGO-AVANOVA2是首个评估尼拉帕利和贝伐珠单抗联合治疗（不加化疗）的随机临床试验。

　　与尼拉帕利单药比较，尼拉帕利+贝伐珠单抗联合方案可显著延长患者PFS。尼拉帕利+贝伐珠单抗联合方案患者耐受良好，绝大多数患者都持续治疗至疾病进展。联合治疗方案中未观察到对患者生活质量的有害影响。

　　随机Ⅲ期试验（NSGO-AVATAR）计划对PSROC患者比较尼拉帕利+贝伐珠单抗联合方案与标准治疗方案。

　　铂敏感性复发性卵巢癌（PSROC）的标准治疗是基于铂类联合化疗±贝伐珠单抗。然而，这种治疗方式难以治愈，并且具有显著的毒性。贝伐珠单抗（BEV）和PARP抑制剂（PARPi）均已在PSROC中显示出疗效。有临床前证据提示BEV+PARPi联用的活性更强。该试验比较了PARPi+BEV联合方案和PARPi单药治疗方案治疗PSROC，不管患者之前接受了几线治疗。

　　在这项随机、开放标签的2期试验中，患有可测量/可评估的高级别浆液性或子宫内膜样PSROC的女性被随机分配到尼拉帕利300mg qd组或尼拉帕利（300mg qd）+贝伐珠单抗（15mg/kg iv 每3周一次）组，直至疾病进展。主要终点是无进展生存期（PFS）。根据同源重组缺陷（HRD）状态和未化疗间期（CFI）（6-12个月vs. 12个月）进行分层。允许使用贝伐珠单抗一线维持治疗。

　　在97名入组的患者中，48名被随机分配到尼拉帕利单药治疗组，49名被随机分配到尼拉帕利+贝伐珠单抗组。与单用尼拉帕利相比，联合治疗显著改善了患者PFS：中位PFS为11.9个月vs. 5.5个月; HR 0.35，P<0.001。预先计划的探索性亚组分析：HRD阳性肿瘤患者HR 0.36，HRD阴性患者HR 0.47；gBRCA突变患者HR 0.53，非gBRCA突变患者HR 0.33；未化疗间期6-12个月HR 0.29，未化疗间期12个月HR 0.42. 除高血压（26.5％ vs. 0％）和中性粒细胞减少症（12.2％ vs. 2.1％）外，治疗后出现的3-4级不良事件无差异。

　　【尼拉帕尼+贝伐不良反应】：77％的患者经历了3级或更高级别的与治疗相关的不良反应，其中包括血小板减少（39％），贫血（34％），高血压（27％），中性粒细胞减少（12％），疲劳（10％），头痛（6％），蛋白尿（5％）和恶心（1％）。

　　任何级别的与治疗相关的最常见的不良反应包括：血小板减少（70％），其次是疲劳（57％），贫血（52％）和恶心（52％）。

　　【结论】：尼拉帕利单药治疗和尼拉帕利+贝伐珠单抗联用在卵巢癌患者中都具有有意义的疗效。与单用尼拉帕利相比，尼拉帕尼联合贝伐珠单抗在晚期卵巢癌患者中的PFS有显著改善。

　　还可以三联疗法？

　　在2021美国妇科肿瘤学会（SGO）会议公布了OPAL II期（NCT03574779）A组（NCT02715284）试验研究结果，显示在尼拉帕利（Niraparib，Zejula）和贝伐珠单抗（ Bevacizumab，Avastin）中加入抗PD-1免疫治疗药物Dostarlimab(TSR-042)，对铂耐药卵巢癌（PROC）患者具有积极的抗肿瘤活性和耐受性。目前该方案更有待更多的临床试验数据支持，期待未来有更多的惊喜。

　　碧康制药生产的Niraparix是尼拉帕利在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。产品符合欧洲药典和美国药典标准。

碧康制药生产的Niraparix是尼拉帕利图片

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