免疫＋靶向丨spartalizumab+达拉非尼+曲美替尼组合治疗黑色素瘤III期临床失败！

　　诺华（Novartis）近日宣布，评估在研抗PD-1疗法spartalizumab（PDR001）联合靶向疗法Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）和Mekinist（trametinib，曲美替尼）一线治疗晚期黑色素瘤的III期COMBI-i研究没有达到无进展生存期（PFS）主要终点。

　　COMBI-i（NCT02967692）是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，在先前没有接受治疗的不能切除性（IIIC期）或转移性（IV期）、BRAF V600突变阳性皮肤黑色素瘤患者中开展，正在评估spartalizumab+Tafinlar+Mekinist联合用药方案、安慰剂+Tafinlar+Mekinist方案的疗效和安全性。根据先前报道的大型III期临床试验，Tafinlar+Mekinist仍然是一种有效的黑色素瘤治疗方案。

　　该研究分三部分进行，此次报道的结果来自试验的第三部分，结果显示：与安慰剂+Tafinlar+Mekinist治疗组相比，spartalizumab+Tafinlar+Mekinist治疗组中由研究调查员评估的无进展生存期（PFS）没有表现出显著改善。

　　据估计，全球每年确诊大约28万例黑色素瘤新病例（0-IV期），其中大约一半携带BRAF突变。生物标志物检测可以确定肿瘤是否携带BRAF突变。

　　spartalizumab是一款抗PD-1疗法，该药是一种人源化IgG4单抗，以亚纳摩尔亲和力靶向结合人程序性死亡受体1（PD-1），阻断其与PD-L1/PD-L2的相互作用，从而阻止PD-1介导的抑制性信号转导，导致T细胞激活。目前，诺华正在开展一个大型临床项目，评估spartalizumab治疗多种类型肿瘤。

　　Tafinlar和Mekinist均为靶向抗癌药物，分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族内的不同激酶——BRAF和MEK1/2，该信号通路的异常激活被认为在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、间变性甲状腺癌（ATC）及其他类型癌症的发生中发挥了重要作用。Tafinlar和Mekinist联合用药时比单个药物能更有效地减缓肿瘤生长。

　　Tafinlar+Mekinist组合已获批的适应症包括：

　　（1）治疗BRAF V600突变III期可切除、不可切除或转移性黑色素瘤患者。

　　（2）治疗携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者（美国）、治疗携带BRAF V600突变的晚期NSCLC患者（欧盟）。

　　（3）治疗肿瘤已扩散到身体其他部位、无令人满意的治疗选择、BRAF基因异常的转移性间变性甲状腺癌（ATC）患者。

　　此外，Tafinlar和Mekinist已获全球多个国家批准，作为单一药物治疗BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤患者。目前，诺华正在开展一个全球性的临床项目，评估Tafinlar+Mekinist组合治疗一系列类型肿瘤。