托沃拉非尼 Tovorafenib 在儿科低级别胶质瘤治疗中的突破

　　儿科低级别胶质瘤（pLGG）是儿童中最常见的中枢神经系统肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的30%—50%。这类肿瘤虽属低级别，但复发率高达40%，且手术难以完全切除，传统化疗（如卡铂/长春新碱）的客观缓解率（ORR）仅10%—20%，且伴随严重骨髓抑制等副作用。2024年4月，美国FDA加速批准托沃拉非尼（Tovorafenib）用于治疗6个月及以上携带BRAF融合/重排或BRAF V600突变的复发/难治性pLGG患者，标志着全球首个针对BRAF融合/重排的pLGG系统性疗法诞生。这一突破不仅填补了传统治疗的空白，更重新定义了儿童脑瘤的治疗格局。

　　靶向BRAF融合与V600突变的双重突破

　　传统BRAF抑制剂（如达拉非尼）仅对BRAF V600突变有效，且需联合MEK抑制剂（如曲美替尼）以克服悖论激活效应。托沃拉非尼作为首个高选择性II型RAF抑制剂，通过同时抑制BRAF单体和二聚体，实现对BRAF融合/重排及V600突变的双重抑制。其血脑屏障穿透率较传统药物提升3倍，脑脊液药物浓度可达血浆浓度的60%，为颅内肿瘤治疗提供关键保障。

　　在II期FIREFLY-1试验中，137例复发/难治性pLGG患者纳入研究，其中76例进入疗效评估队列。结果显示：

　　总体缓解率（ORR）：51%（95% CI 40%—63%），包括14%完全缓解（CR）和28%部分缓解（PR）；

　　亚组分析：

　　BRAF融合/重排患者（n=64）：ORR 52%，中位缓解持续时间（DOR）13.8个月；

　　BRAF V600突变患者（n=12）：ORR 50%，DOR未达中位值；

　　既往接受MAPK靶向治疗患者（n=45）：ORR 49%；

　　未接受MAPK靶向治疗患者（n=31）：ORR 55%。

　　西雅图儿童医院Sarah Leary博士指出：“该药物使85%患者缓解持续时间超6个月，23%超12个月，这在儿童脑瘤治疗中极为罕见。”

　　口服给药与生活质量改善

　　托沃拉非尼的突破性不仅体现在疗效上，更在于其给药方式的便利性。作为唯一一种以片剂或口服混悬液形式每周给药一次的pLGG全身疗法，患者无需频繁住院注射，显著提升了治疗依从性。试验中，患者对药物耐受性良好，常见不良反应（如皮疹、毛发颜色改变、疲劳）多为1—2级，且可通过剂量调整或支持治疗缓解。

　　临床意义与未来方向

　　托沃拉非尼的获批为复发/难治性pLGG患者提供了首个系统性治疗选择，尤其对BRAF融合/重排患者具有里程碑意义。目前，全球III期LOGGIC/FIREFLY-2试验正在评估新诊断pLGG患者每周一次托沃拉非尼单药疗法的疗效，若结果积极，或将推动该药物成为一线治疗标准。此外，托沃拉非尼与MEK抑制剂pimasertib的联合疗法也在复发性或进行性实体瘤患者中展开研究，进一步拓展其应用场景。

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