破解KRAS G12C突变：阿达格拉西布Adagrasib说明书中的临床疗效与耐药机制探讨

　　KRAS G12C突变曾被视为癌症治疗领域的“不可成药”靶点，直至阿达格拉西布（Adagrasib）的诞生打破了这一僵局。作为一款高选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，阿达格拉西布通过精准锁定突变蛋白的“致命弱点”，为非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤患者开辟了新的治疗路径。

　　临床疗效：从“无药可治”到精准打击

　　阿达格拉西布的核心优势在于其针对KRAS G12C突变的特异性作用。该突变导致KRAS蛋白持续激活，驱动癌细胞疯狂增殖，而传统化疗或免疫治疗对此类患者效果有限。阿达格拉西布通过与突变位点的半胱氨酸形成不可逆共价键，将KRAS锁定在失活状态，从而阻断下游信号通路（如MAPK、PI3K），抑制肿瘤生长。其长半衰期设计可实现全天候持续抑制，避免靶点“反弹激活”，同时具备强大的血脑屏障穿透能力，对脑转移灶亦有显著疗效。

　　耐药机制：复杂网络下的治疗挑战

　　尽管阿达格拉西布展现了强大的抗肿瘤活性，但耐药问题仍是临床应用的重大障碍。耐药机制主要分为两类：

　　靶点依赖性耐药：KRAS基因发生二次突变（如G12D/R/V、Y96C/S），导致药物结合位点空间构象改变，降低结合能力；或通过基因扩增增加拷贝数，使药物剂量不足以完全抑制信号通路。

　　旁路信号激活：癌细胞通过激活其他驱动基因（如MET扩增、HER2过表达、BRAF V600E突变）绕过KRAS抑制，或通过上皮-间质转化（EMT）增强侵袭性和耐药性。此外，肿瘤微环境中的免疫细胞或成纤维细胞可能分泌细胞因子，帮助癌细胞逃避药物作用。

　　应对策略：联合治疗与动态监测

　　为延缓耐药发生，临床常采用联合治疗方案。例如，阿达格拉西布与SHP2抑制剂联用可阻断RTK-RAS信号反馈激活；与EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）联用可针对结直肠癌中的EGFR依赖性旁路；与PD-1/PD-L1抑制剂联用则能增强免疫微环境应答。此外，通过液体活检或单细胞测序动态监测耐药突变（如Y96C、Q99L），可及时调整治疗方案，实现个体化精准治疗。

　　阿达格拉西布的上市标志着KRAS G12C突变从“不可成药”到“可靶向”的历史性突破，但其耐药问题仍需通过多学科协作与持续创新加以解决。

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