2025 年急性髓系白血病治疗与研究进展

　　急性髓系白血病（AML）作为一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，长期以来严重威胁人类健康。回顾 AML 的治疗历程，过去 50 年的研究主要围绕以阿糖胞苷加蒽环类药物为核心的治疗方案。阿糖胞苷能够干扰 DNA 合成，抑制白血病细胞增殖，而蒽环类药物则通过嵌入 DNA 双链，破坏 DNA 结构与功能，两者协同作用，成为 AML 治疗的基础方案，常被称为 “7+3 方案”（即 7 天阿糖胞苷持续输注联合 3 天柔红霉素给药）。在此期间，治疗策略在多个方面取得显著进展。异基因造血干细胞移植为部分患者带来治愈希望，通过移植健康供者的造血干细胞，重建患者正常造血与免疫功能，清除体内白血病细胞；大剂量阿糖胞苷的应用，进一步强化了对白血病细胞的杀伤作用，提高了缓解率与生存率；支持治疗措施的完善，如抗菌、抗真菌、止吐药物的合理使用，生长因子促进造血恢复，输血质量与适应症的优化等，极大改善了患者治疗期间的生活质量，降低了感染、出血等并发症的发生率与死亡率；针对急性早幼粒细胞白血病这一特殊 AML 亚群的靶向治疗，全反式维甲酸和三氧化二砷的联合应用，使该亚型患者的 5 年生存率显著提升，达到≥60%，成为 AML 精准治疗的典范。

　　2017 年堪称 AML 研究的重要转折点，自此之后，AML 治疗领域迎来了爆发式发展，多种新型靶向药物相继获批上市。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 12 种药物用于不同 AML 适应症。维奈托克作为 BCL2 抑制剂，能够特异性阻断 BCL2 蛋白对细胞凋亡的抑制作用，恢复白血病细胞的凋亡程序，在 AML 治疗中展现出良好疗效，尤其是与低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物联合应用时，为不适合强化疗的老年患者提供了有效的治疗选择。吉妥珠单抗奥佐米辛作为 CD33 抗体 - 药物偶联物，可精准识别并结合白血病细胞表面高表达的 CD33 抗原，通过内化作用将细胞毒性药物奥佐米辛递送至细胞内，实现对肿瘤细胞的精准杀伤，尽管其骨髓和肝毒性在一定程度上限制了应用，但在细胞遗传学低危 / 中危患者中仍显示出显著生存获益。

　　在 FLT3 基因突变领域，米哚妥林、吉特替尼和喹扎替尼三种 FMS 样酪氨酸激酶 3 抑制剂相继获批。FLT3 基因突变在 AML 患者中较为常见，约 30% 的患者携带该突变，这些抑制剂能够有效抑制 FLT3 受体酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路传导，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导其凋亡，为 FLT3 突变阳性 AML 患者带来新的生机。针对异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变，艾伏西尼、奥鲁他西尼靶向 IDH1 突变，恩西地平靶向 IDH2 突变。IDH 突变会导致肿瘤代谢物 2 - 羟基戊二酸（2 - HG）异常积累，干扰细胞内正常代谢与表观遗传调控，这些 IDH 抑制剂通过抑制突变 IDH 酶活性，减少 2 - HG 生成，逆转肿瘤细胞的异常状态，发挥抗肿瘤作用。口服阿扎胞苷的获批，为患者提供了更便捷的给药途径，其在维持治疗中显示出良好效果，可显著延长患者生存期。CPX351 作为阿糖胞苷与柔红霉素以 5：1 摩尔比脂质体封装的制剂，优化了两种药物的药代动力学特性，增强了协同抗肿瘤效应。Glasdegib 作为刺猬抑制剂，能够阻断刺猬信号通路，抑制肿瘤干细胞的自我更新与增殖，为 AML 治疗开拓了新的靶点方向。Revumenib 作为 menin 抑制剂，于 2024 年 11 月获批，为携带 KMT2A 易位的难治性复发性急性白血病患者提供了新的治疗选择。此外，口服地西他滨 - 西达祖啶已获批作为骨髓增生异常综合征肠外低甲基化药物的生物等效替代品，同样可用于 AML 治疗，通过抑制 DNA 甲基转移酶，逆转肿瘤细胞 DNA 高甲基化状态，恢复抑癌基因表达，促进细胞正常分化。

　　除已获批药物外，众多处于研究阶段的靶向疗法也展现出令人期待的前景。Menin 抑制剂通过阻断 Menin - MLL 相互作用，干扰白血病细胞增殖和存活关键信号通路，在临床前研究和早期临床试验中显示出对特定 AML 亚型的抑制作用。CD123 抗体 - 药物偶联物以及其他靶向 CD123、CD33 和其他表面标志物的抗体，利用抗原 - 抗体特异性结合原理，将细胞毒性药物精准递送至白血病细胞，实现高效杀伤，有望成为 AML 治疗的新利器。

　　在一线治疗方面，对于年龄小于 60 岁、体能状态良好且适合强化疗的患者，7 + 3 方案仍是标准治疗选择，在此基础上，大剂量阿糖胞苷巩固治疗可进一步提高治愈率，尤其是核心结合因子（CBF）AML 患者，治愈率可从 30% - 40% 提升至 50%，加入吉妥珠单抗奥佐米辛后治愈率可高达 75%。对于不适合强化疗的老年患者或存在显著合并症的患者，以维奈托克为基础的联合方案，如维奈托克联合低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨），在广泛的分子学和细胞遗传学亚型中均显示出疗效，NPM1 和 IDH2 突变患者可获得高缓解率和持久缓解。对于 IDH1 突变患者，艾伏尼布联合阿扎胞苷已获批用于一线治疗，单药治疗也可作为不适合强化疗患者的选择之一。

　　后线治疗中，对于复发 / 难治性 AML 患者，根据基因突变情况和前期治疗方案，可选择不同靶向药物。FLT3 突变阳性患者可选用相应 FLT3 抑制剂；IDH 突变患者可考虑 IDH 抑制剂；携带 KMT2A 易位的患者，Revumenib 为重要治疗选择。此外，新型抗体药物偶联物、免疫治疗药物等也在临床试验中探索其在后线治疗中的疗效与安全性。

　　展望未来，AML 治疗研究将聚焦于以下几个重要方向。首先，深入挖掘新型治疗靶点，随着对 AML 分子病理生物学的深入研究，更多潜在靶点将被发现，为开发新型靶向药物奠定基础。其次，优化联合治疗方案，通过合理组合不同作用机制的药物，提高治疗效果，降低耐药风险，例如探索 IDH 抑制剂与维奈托克等药物的联合应用，以克服固有和获得性耐药机制。再者，精准预测治疗反应和预后，借助多组学技术，建立更完善的风险分层模型，实现精准治疗，如分子预后风险特征（mPRS）模型根据 N/KRAS、FLT3 - ITD 和 TP53 突变对接受去甲基化药物联合维奈托克治疗的患者进行分层，准确反映患者的缓解率、总生存期、无事件生存期和复发情况。最后，提高老年和不适合强化疗患者的治疗效果，开发更有效且耐受性良好的低强度联合方案，改善这部分患者的生活质量与生存期。相信通过不断的研究与探索，AML 的治疗将取得更显著的突破，为患者带来更多治愈希望。

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