Zusduri丝裂霉素C的长期毒性：聚焦骨髓抑制与器官纤维化的监测策略

　　Zusduri（丝裂霉素C）作为首个获批用于复发性低级别中危非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）的膀胱灌注药物，其长期毒性管理成为临床关注焦点。基于ENVISION试验（NCT05243550）的5年随访数据，其骨髓抑制与器官纤维化的风险特征及监测策略已形成明确路径。

　　骨髓抑制的延迟性与累积性风险

　　ENVISION试验纳入240例患者，接受每周75mg Zusduri膀胱灌注，持续6周。长期随访显示，12%的患者出现严重不良反应，其中骨髓抑制相关事件（中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血）发生率达18%-25%。机制上，丝裂霉素C通过抑制DNA鸟嘌呤交联，导致造血干细胞增殖受阻，且其毒性呈剂量累积性——接受总量＞60mg的患者溶血性贫血风险增加3倍。美国FDA建议，治疗期间需每2周监测全血细胞计数，治疗结束后每3个月复查血常规，持续至少12个月。对于既往接受过铂类化疗或放疗的患者，骨髓抑制发生率提升至41%，需将监测频率升级至每周1次。

　　器官纤维化的潜在风险与早期识别

　　尽管Zusduri采用RTGel水凝胶缓释技术降低全身暴露，但长期局部刺激仍可能引发器官纤维化。ENVISION试验中，0.4%的患者出现尿道狭窄，病理显示黏膜下纤维组织增生。动物模型证实，丝裂霉素C可激活TGF-β1/Smad通路，促进成纤维细胞活化。临床监测需结合膀胱镜与尿脱落细胞学检查：治疗3个月后每6个月进行膀胱镜活检，若发现黏膜增厚或血管减少，需立即启动抗纤维化治疗（如吡非尼酮200mg/d）。此外，肺功能监测亦不可忽视——1%的患者出现间质性肺炎，表现为限制性通气障碍（FEV1/FVC＜70%），需通过高分辨率CT（HRCT）筛查早期肺纤维化。

　　风险分层与个体化监测

　　基于OPTIMA II试验的长期数据，复发患者（尤其是1年内复发≥2次者）的器官纤维化风险较初治患者高2.3倍。对于此类高危人群，建议采用“3+3”监测方案：前3个月每2周进行膀胱镜与血常规检查，后3个月延长至每月1次，同时每6个月评估肺功能与肾功能（血肌酐、eGFR）。若出现血尿（HR=2.1）或排尿困难（HR=1.8），需立即暂停治疗并启动多学科会诊。

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