探讨维莫非尼耐药机制及联合治疗新策略

　　尽管维莫非尼显著改善了BRAF V600突变黑色素瘤患者的生存，但约50%患者在治疗后6-8个月内出现疾病进展，中位PFS约为6.9个月。耐药机制复杂，主要包括以下途径：

　　耐药机制解析

　　MAPK通路再激活：BRAF基因扩增（占耐药病例的30%）、NRAS突变（15%）或MEK1/2突变（10%）导致信号通路旁路激活。例如，扬州大学研究发现，耐药细胞中HER3受体酪氨酸激酶过度激活，通过SOCS3抑制STAT3信号，从而限制癌症干细胞自我更新能力。

　　表观遗传学改变：DNA甲基化异常或组蛋白修饰导致促癌基因（如MITF）表达上调，促进肿瘤细胞存活。

　　肿瘤微环境变化：耐药后肿瘤相关成纤维细胞分泌更多IL-6和TGF-β，抑制T细胞浸润并促进血管生成。

　　联合治疗突破耐药瓶颈

　　BRAF+MEK抑制剂双靶方案：COLUMBUS研究显示，维莫非尼+考比替尼联合治疗可使中位PFS延长至12.6个月，5年OS率达31%。对于基线LDH水平正常的患者，5年PFS率提升至39%。

　　靶向+免疫联合策略：KEYNOTE-022研究探索了维莫非尼+考比替尼+帕博利珠单抗三联方案，结果显示ORR达76%，中位PFS为16.0个月，显著优于双靶方案。机制上，MEK抑制剂可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强免疫治疗敏感性。

　　新型药物联用：针对BRAF融合或激酶区复制（KDD）等罕见突变，II期篮子试验（NCT01524978）显示，维莫非尼联合Lifirafenib（BRAF二聚体抑制剂）可使ORR提升至42%，中位PFS达7.3个月。

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