非共价BTK抑制剂捷帕力在B细胞恶性肿瘤中的治疗前景

　　捷帕力（匹妥布替尼）作为第三代非共价BTK抑制剂，其治疗前景正从复发难治性MCL向更广泛的B细胞恶性肿瘤领域拓展，成为全球血液肿瘤治疗的重要突破。

　　突破耐药困局：机制优势奠定临床价值

　　传统cBTKi通过不可逆结合BTK C481位点发挥作用，但长期使用后C481S突变导致耐药，成为治疗失败的主要原因。捷帕力通过可逆结合ATP口袋，不依赖C481位点即可抑制BTK活性，对野生型和C481突变型BTK均具有强效抑制作用。BRUIN研究显示，在cBTKi耐药患者中，捷帕利的ORR达83%，中位PFS 15.9-23.0个月，显著优于传统方案的<6个月。

　　拓展适应症：从MCL到CLL/SLL的全面覆盖

　　捷帕利已获FDA批准用于复发难治性MCL和CLL/SLL治疗。在CLL/SLL领域，BRUIN-CLL-321研究显示，捷帕利单药治疗cBTKi耐药患者的ORR达63%，中位PFS 14.0个月，优于对照组（伊达利珠单抗+利妥昔单抗或苯达莫司汀+利妥昔单抗）的8.7个月。更引人注目的是，捷帕利联合维奈克拉和奥妥珠单抗一线治疗初治CLL患者的II期研究显示，第7周外周血和骨髓微小残留病灶（MRD）阴性率分别达93%和91%，第13周提升至100%和98%，且无患者进展或死亡，为CLL全程管理提供了“无化疗”新策略。

　　全球研发管线：联合治疗与新适应症探索

　　捷帕利的研发正从单药治疗向联合方案延伸。在MCL领域，捷帕利联合维奈克拉的Ib期研究显示，ORR达78%，CR率39%，中位PFS 12.5个月。在CLL领域，捷帕利联合BCL-2抑制剂和CD20单抗的“三联方案”已成为国际指南推荐的一线选择。此外，捷帕利在华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）等B细胞恶性肿瘤中的探索性研究也已启动，有望进一步扩大其适应症范围。

　　捷帕利于2024年10月在中国获批用于复发难治性MCL，成为国内首个非共价BTK抑制剂。JZNJ研究证实，中国患者的疗效和安全性与全球数据一致，ORR 62.9%、12个月OS率61.9%，显著优于历史数据（cBTKi耐药后中位OS<10个月）。目前，捷帕利已被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》，成为复发难治性MCL的Ⅱ级推荐方案。

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