奥贝胆酸Ocaliva治疗原发性胆汁性胆管炎：机制、用法与疗效

　　作用机制：靶向FXR调控胆汁酸代谢

　　奥贝胆酸（Obeticholic Acid, OCA）是法尼醇X受体（FXR）的选择性激动剂，通过激活肝脏和肠道细胞中的FXR，抑制胆汁酸合成关键酶CYP7A1的活性，减少胆汁酸生成。同时，它促进胆汁酸通过肠道排泄并增强肝内解毒能力，降低胆汁酸对肝细胞的毒性损伤。此外，FXR激活可抑制肝星状细胞活化，减少胶原沉积，延缓肝纤维化进程。这一机制在POISE试验中得到验证：治疗12个月后，OCA组患者碱性磷酸酶（ALP）平均下降161 U/L，显著优于安慰剂组的39 U/L，且47%患者达到ALP<1.67×ULN且降低≥15%的主要终点。

　　临床用法：剂量滴定与个体化调整

　　根据FDA指南，OCA适用于对熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳或不耐受的PBC患者。初始剂量为5 mg/日，若3个月后ALP或总胆红素未达标且耐受良好，可递增至10 mg/日。对于中重度肝功能损伤患者，需从每周5 mg起始，最大剂量不超过每周10 mg。RECAPITULATE研究显示，采用“5 mg/周起始，每3个月递增2.5 mg”的调整方案，可使肝硬化患者肝毒性发生率从17%降至6.3%。治疗期间需每3个月检测ALT、AST、ALP及胆红素，每6个月进行肝脏硬度测量（LSM）和FIB-4评分评估。

　　疗效证据：长期生存获益显著

　　生化应答：POISE试验5年扩展研究显示，OCA组无肝移植生存率达82%，显著高于安慰剂组的61%（p=0.003）。

　　组织学改善：COBALT研究纳入168例OCA治疗患者，与1051例非OCA患者对比发现，OCA组主要终点（死亡、肝移植、终末期肝病模型评分≥15分）发生率降低61%（HR=0.39, p=0.001）。

　　纤维化逆转：RECAPITULATE研究中，POISE应答者5年肝硬化进展风险降低57%（HR=0.43, 95%CI 0.28-0.67），且LSM年均下降0.48 kPa，而非应答者上升0.33 kPa（p<0.001）。

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