瑞派替尼在ROS1阳性NSCLC中的透脑活性与耐药突变覆盖

　　透脑活性：突破血脑屏障的ROS1抑制剂

　　ROS1阳性NSCLC患者脑转移发生率高达40%，且24个月内脑转移累计风险达50%。瑞派替尼凭借其紧凑型三维大环结构，展现出强效透脑活性。在TRIDENT-1研究中，瑞派替尼治疗基线伴脑转移的ROS1 TKI初治患者，颅内客观缓解率（icORR）达89%，12个月颅内无进展生存率（PFS）为91%；对于TKI经治患者，icORR为73.3%，中位颅内PFS为8.3个月。

　　耐药突变覆盖：从G2032R到溶剂前沿突变

　　ROS1抑制剂耐药机制以继发突变为主，其中G2032R突变占比33%-41%，D2033N突变占比2.4%-6%。瑞派替尼通过优化激酶结合口袋构象，可有效抑制包括G2032R、D2033N、L2026M在内的多种耐药突变。在TRUST-Ⅰ研究中，12例G2032R突变患者接受瑞派替尼治疗，8例（67%）获得缓解，中位缓解持续时间（DoR）达10.6个月。

　　临床数据：从初治到后线的全程管理

　　TKI初治患者：TRIDENT-1研究显示，瑞派替尼治疗ROS1 TKI初治患者的客观缓解率（ORR）为79%，中位PFS达35.7个月，显著优于克唑替尼（ORR: 66%-74%; mPFS: 15.7-15.9个月）及恩曲替尼（ORR: 74%; mPFS: 15.7个月）。

　　TKI经治患者：对于1个前线ROS1 TKI治疗失败的患者，瑞派替尼的ORR为38%，中位PFS为9.0个月，其中G2032R突变患者的ORR达59%。

　　长期生存获益：在TRIDENT-1研究的扩展队列中，瑞派替尼治疗基线无脑转移患者，24个月时生存且无颅内进展的比例达86%，显著降低脑转移风险。

　　安全性与剂量优化

　　瑞派替尼的常见不良事件（AE）包括头晕（63%）、味觉障碍（10%）及AST/ALT升高（76%），但多为1-2级且可控。在剂量优化方面，对于复杂耐药突变患者，瑞派替尼从150mg每日一次加量至200mg每日一次可延长PFS。例如，中国人民解放军联勤保障部队第900医院报道的1例多重耐药GIST患者，瑞派替尼标准剂量治疗失败后加量至200mg每日一次，获得额外8个月PFS。

　　临床实践启示

　　一线治疗优选：瑞派替尼的强效透脑活性及长期生存获益，支持其作为ROS1 TKI初治患者的首选方案。

　　耐药突变检测：对于TKI经治患者，建议通过NGS检测明确耐药机制，G2032R突变患者优先选择瑞派替尼。

　　联合治疗探索：瑞派替尼联合化疗或免疫治疗可能进一步延长后线患者生存期，需通过Ⅲ期临床试验验证。

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