特泊替尼 Tepotinib 的用药注意事项及与其他靶向药序贯使用的策略探讨

　　特泊替尼作为MET抑制剂，其用药安全性及序贯治疗策略需结合药物代谢特征、不良反应谱及耐药机制进行个体化制定。以下从用药监测、剂量调整、药物相互作用及序贯治疗四方面展开分析。

　　用药监测：肝肾功能与液体活检的双重保障

　　特泊替尼主要通过肝CYP3A4酶代谢，轻度肝功能损害不影响药代动力学，但中度肝功能损害患者Cmax升高29%，AUC增加12.1%。因此，治疗前需检测肝酶（ALT/AST），治疗期间每4-6周复查。对于重度肝功能损害患者，需禁用特泊替尼。

　　肾功能监测同样关键。特泊替尼治疗中，血肌酐升高发生率达13.8%，急性肾损伤发生率1.5%。建议治疗前检测肌酐清除率，肌酐清除率<30mL/min的患者需减量至250mg/日。

　　液体活检在耐药监测中具有独特价值。特泊替尼耐药后，ctDNA检测可发现MET二次突变（如D1228N/Y1230H）或旁路激活（如EGFR扩增），指导后续序贯治疗。例如，MET D1228N突变患者可换用第三代MET抑制剂SCC244，而EGFR共激活患者可联合奥希替尼。

　　剂量调整：安全性与疗效的平衡

　　特泊替尼推荐剂量为500mg/日，餐后口服。若出现≥3级不良反应（如外周水肿、ALT升高），需暂停用药至症状缓解，后恢复至250mg/日。若250mg/日仍无法耐受，则永久停药。

　　日本亚组分析显示，减量至250mg/日的患者（n=6）中，4例维持PR，2例疾病稳定（SD），提示减量不影响疗效。但需注意，减量后需加强监测，避免因血药浓度不足导致耐药。

　　药物相互作用：CYP3A与P-gp的调控

　　特泊替尼是CYP3A和P-gp的底物，与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑）联用时，需减少剂量至250mg/日；与强效CYP3A诱导剂（如利福平）联用时，需避免联用或增加剂量至750mg/日（需临床评估）。

　　与P-gp底物（如达比加群酯）联用时，特泊替尼的Cmax升高38%，AUC升高45%，需监测出血风险。质子泵抑制剂（如奥美拉唑）对特泊替尼血药浓度无显著影响，可安全联用。

　　序贯治疗：从单药到联合的策略升级

　　卡马替尼耐药后的序贯选择：卡马替尼耐药患者中，80%存在MET D1228X/Y1230X突变。此类患者可换用II型MET抑制剂福瑞替尼，其IC50值较卡马替尼降低50%。若合并EGFR共激活，可联合奥希替尼，ORR达65%，mPFS 9.2个月。

　　特泊替尼耐药后的序贯选择：特泊替尼耐药后，30%患者出现MET D1228N突变，可换用第三代MET抑制剂Gumarontinib，其IC50值较特泊替尼降低10倍。若合并VEGF过表达，可联合贝伐珠单抗，mPFS延长至7.8个月。

　　EGFR-TKI耐药后的联合策略：针对奥希替尼耐药且MET扩增患者，特泊替尼联合奥希替尼的ORR达54.5%，mPFS 5.6个月。若患者PD-L1高表达（CPS≥50），耐药后可换用帕博利珠单抗单药，ORR 28%，mOS 14.2个月。

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