从骨髓瘤到淋巴瘤：来那度胺如何拓展适应症，成为血液肿瘤广谱治疗药物？

　　来那度胺作为沙利度胺的第三代衍生物，最初因在多发性骨髓瘤（MM）中的卓越疗效获批上市。其作用机制涉及多靶点调控：通过结合cereblon E3泛素连接酶复合体，降解转录因子Aiolos和Ikaros，抑制促炎因子TNF-α、IL-6分泌，同时增强T细胞和NK细胞活性。这一独特机制使其逐步拓展至淋巴瘤领域，形成覆盖惰性NHL、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的广谱治疗格局。

　　适应症拓展的关键临床证据

　　惰性NHL：从复发/难治到一线治疗

　　AUGMENT研究奠定复发/难治性FL标准治疗地位后，RELEVANCE研究进一步探索R2方案在一线治疗中的价值。该研究纳入1030例初治FL患者，中位随访37.9个月时，R2组与利妥昔单抗联合化疗组的3年PFS率分别为77%和78%，但R2组3-4级中性粒细胞减少症发生率显著降低（32% vs 50%），且无严重脱发等化疗相关不良反应。

　　2023年NCCN指南将R2方案列为初治FL患者的首选方案，尤其推荐用于老年或体弱患者。

　　套细胞淋巴瘤（MCL）：突破化疗依赖

　　单臂研究显示，R2方案治疗初治MCL患者5年PFS率达63.9%，ORR 96%，CR率86%。对于复发/难治性MCL，R2联合维奈克拉方案ORR达57%，中位PFS 11.1个月，显著优于传统化疗。

　　机制研究揭示，来那度胺通过上调MCL细胞表面CD20表达，增强利妥昔单抗介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），形成协同抗肿瘤效应。

　　弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：非生发中心型的新希望

　　PCYC-1123-CA研究探索R2联合伊布替尼方案治疗复发/难治性非生发中心型DLBCL（non-GCB），结果显示ORR 49%，CR率28%，中位DOR未达到，且CR患者持续缓解超过35个月。

　　进一步分析表明，该方案通过抑制BTK通路和免疫调节双重机制，克服non-GCB亚型对传统化疗的耐药性。

　　尽管R2方案显著改善FL患者预后，但耐药问题仍待解决。上海瑞金医院团队通过单细胞测序发现，耐药患者肿瘤微环境中cDC1亚群比例显著降低，且PU.1转录因子表达下调。基于此，研究者开发双靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体，在PU.1敲低的小鼠模型中恢复抗肿瘤免疫反应，为克服耐药提供新策略。

　　此外，生物标志物指导的精准治疗成为研究热点。β2m、淋巴结大小和POD24（治疗2年内进展）等指标可预测R2方案疗效，而基因检测技术（如NGS）有望识别更多耐药相关突变，推动个体化剂量调整和联合方案优化。

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