托沃拉非尼副作用有哪些？如何应对皮疹、肝毒性等不良反应？

　　托沃拉非尼（Tovorafenib，商品名Ojemda）作为新型II型RAF抑制剂，在治疗携带BRAF融合/重排或V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）中疗效显著，但其副作用管理仍是临床挑战。本文基于FIREFLY-1试验数据，系统分析其常见不良反应（如皮疹、肝毒性、血液学毒性等）的发生率、严重程度及应对策略，为临床实践提供参考。

　　关键词：托沃拉非尼；Ojemda；副作用管理；皮疹；肝毒性

　　托沃拉非尼副作用概览

　　FIREFLY-1试验（NCT04775485）纳入137例复发/难治性pLGG患者，结果显示：

　　最常见不良反应（≥30%）：皮疹（71%）、发色改变（68%）、疲劳（50%）、呕吐（43%）、皮肤干燥（33%）、痤疮样皮炎（30%）。

　　3-4级实验室异常：磷酸盐减少（14%）、血红蛋白减少（12%）、肌酸磷酸激酶（CPK）升高（10%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（9%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（8%）。

　　严重不良反应：3级皮疹（5%）、4级低磷血症（3%）、3级AST升高（2%）。

　　皮疹的应对策略

　　发生机制与风险因素

　　皮疹是托沃拉非尼最典型的副作用，发生机制可能与药物诱导的表皮生长因子受体（EGFR）信号通路抑制相关。FIREFLY-1试验中，71%患者发生皮疹，其中5%为3级。

　　分级与处理

　　1级皮疹：局部外用类固醇（如氢化可的松乳膏），每日1-2次。

　　2级皮疹：口服抗组胺药（如西替利嗪），联合局部治疗；若持续≥7天，考虑剂量减少（如从600mg降至500mg）。

　　3级皮疹：暂停用药，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d，待皮疹降至≤1级后恢复治疗，剂量降低25%。

　　4级皮疹：永久停药，并转诊皮肤科。

　　预防措施

　　治疗期间避免紫外线暴露，建议每日使用SPF≥50的防晒霜。

　　定期监测皮肤反应，尤其在用药后前4周。

　　肝毒性的监测与干预

　　肝毒性发生情况

　　FIREFLY-1试验中，9%患者发生3级ALT升高，8%发生3级AST升高，无4级肝毒性报告。肝毒性多发生在治疗前3个月，中位发生时间为56天。

　　监测方案

　　基线评估：治疗前检测肝功能（ALT、AST、总胆红素）。

　　治疗期监测：治疗第1个月每周1次，此后每3周1次；若ALT/AST＞3倍正常上限（ULN），增加监测频率至每周2次。

　　分级与处理

　　1级肝毒性：ALT/AST 1-3倍ULN，无需调整剂量，继续监测。

　　2级肝毒性：ALT/AST 3-5倍ULN，暂停用药，直至恢复至≤1级后恢复治疗，剂量降低25%。

　　3级肝毒性：ALT/AST 5-20倍ULN，永久停药，并启动保肝治疗（如口服双环醇）。

　　其他关键副作用的管理

　　血液学毒性

　　贫血：血红蛋白减少发生率为12%，3级贫血患者需暂停用药，输注红细胞后恢复治疗。

　　低磷血症：14%患者发生3级低磷血症，需口服磷酸盐补充剂（如磷酸钠溶液）。

　　非血液学毒性

　　疲劳：44%患者报告疲劳，建议适当休息，避免剧烈运动。

　　光敏感性：33%患者发生皮肤干燥，需加强保湿护理。

　　剂量调整与停药原则

　　剂量减少：因不良反应需剂量减少的患者占35%，剂量调整方案如下：

　　初始剂量：600mg（体表面积≥1.40m²），每7天1次。

　　第一次剂量减少：500mg。

　　第二次剂量减少：400mg。

　　第三次剂量减少：暂停用药。

　　永久停药：因不良反应停药的患者占9%，主要指征包括4级肝毒性、3级皮疹持续≥21天、无法耐受的疲劳等。

　　患者教育与长期随访

　　患者教育

　　告知患者皮疹、疲劳等症状的预期发生时间及应对措施。

　　强调避免紫外线暴露的重要性。

　　长期随访

　　建议治疗结束后每3个月复查肝功能、血常规，持续1年。

　　对发生NF1相关肿瘤风险增加的患者，需终身随访。

　　实验数据对比分析

　　| 副作用 | 托沃拉非尼（FIREFLY-1） | 达拉非尼+曲美替尼（TADPOLE） | 管理建议 |

　　||-|-|--|

　　| 皮疹 | 71%（5% 3级） | 82%（15% 3级） | 托沃拉非尼皮疹发生率略低，但需早期干预 |

　　| 肝毒性 | 9%（3级） | 18%（4级） | 托沃拉非尼肝毒性更可控，但需密切监测 |

　　| 低磷血症 | 14%（3级） | 5%（1-2级） | 托沃拉非尼需重点关注电解质平衡 |

　　托沃拉非尼在pLGG治疗中展现出显著疗效，但其副作用管理需遵循分级处理原则。皮疹、肝毒性及血液学毒性是主要关注点，通过早期监测、剂量调整及多学科协作，可有效平衡疗效与安全性。未来需进一步探索生物标志物预测模型，以实现个体化治疗。

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