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卡马替尼治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC,总缓解率高达60%多!

时间:2021-04-12     作者:海得康官网电话:4000019769   阅读

  非小细胞肺癌是一种复杂的疾病,有多种突变可加速癌症的发展,近年来,靶向治疗在肺癌的治疗中发挥着举足轻重的作用。除了EGFR、ALK、ROS1等常见靶点外,越来越多突变率较低的肺癌罕见靶点进入人们的视野,如MET基因突变等。

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  据了解,3%~4%的非小细胞肺癌患者存在MET外显子14突变。卡马替尼(INC280)是一种高选择性的MET抑制剂,具有体内和体外活性,与其他抑制剂相比,卡马替尼是针对MET靶点最有效的抑制剂。

  卡马替尼是于2020年5月7日美国FDA加速批准上市的,用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。该药是第一个也是目前唯一一个获批用于治疗非小细胞肺癌MET外显子14跳跃突变的激酶抑制剂。

  【药物机理】

  卡马替尼是一种针对MET的激酶抑制剂,这其中就包括外显子14跳跃产生的突变。MET外显子14跳跃会导致蛋白质缺失调控域,从而降低其负调控,导致下游MET信号传导增加。

  卡马替尼在临床上可达到的浓度下抑制由缺少外显子14的突变MET变体驱动癌细胞生长,还在源自人肺肿瘤的鼠肿瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤活性,该突变会导致MET外显子14跳跃或MET扩增。

  卡马替尼的加速批准主要基于GEOMETRY mono-1研究,该研究是一项Ⅱ期多中心队列研究,共纳入97例MET外显子14跳跃突变、EGFR野生型和ALK阴性NSCLC患者,不包含有症状的CNS转移患者。

  试验设计:所有患者接受每天两次口服卡马替尼400mg,直至疾病进展或不可接受毒性。

  患者基线特征:疗效人群包括28名未接受过治疗的患者和69名接受过治疗的患者。中位年龄71岁(49—90岁);60%女性;75%白人;24%的ECOG评分为0,75%的ECOG评分为1;60%的患者没有吸烟史;80%患有腺癌;12%存在中枢神经系统转移;先前接受过治疗的患者中,88%的患者接受过铂类化疗。

  试验主要研究终点是由盲人独立审查委员会确定的客观缓解率(0RR),次要研究终点是反应持续时间(DOR)。

  试验结果:结果显示,28名未接受过治疗和69名接受过治疗的患者客观缓解率分别为68%VS41%,完全缓解(CR)为4%VS0%,部分缓解(PR)为64%VS41%。

  中位缓解持续时间(mDOR)为12.6个月VS9.7个月,另缓解持续在12个月以上的比例为47%VS32%。

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  安全性方面,卡马替尼常见不良反应(≥10%)为外周水肿(52%)、恶心(44%)、疲劳(32%)、呕吐(28%)、呼吸困难(24%)、食欲差(21%)、便秘(18%)、腹泻(18%)、咳嗽(16%)、非心源性胸痛(15%)、背部疼痛(14%)、发热(14%)、体重下降(10%)。因AE导致的剂量降低、治疗中断和终止比例分别为:23%、54%和16%。51%的患者发生严重的不良事件,由于肺炎,一名患者发生了致命的不良反应(0.3%)。

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  还可用于EGFR耐药突变

  MET正成为NSCLC中继EGFR/ALK之后又一重要驱动基因。MET基因作为原发驱动基因,MET Ex14m或MET扩增占15%~20%。MET基因作为继发/共同驱动基因,如EGFR突变,使用EGFR-TKI耐药后,就有可能出现MET扩增。MET基因扩增是导致EGFR靶向药耐药的重要原因,先前一项由吴一龙教授团队开展的临床研究EGFR靶向药耐药而且MET基因扩增或MET蛋白过表达的患者,接受卡马替尼联合吉非替尼治疗,总体的客观缓解率为29%。

  研究显示MET基因高度扩增,即基因扩增组数≥6组(GCN≥6)的患者疗效最好,卡马替尼联合吉非替尼的客观缓解率达47%,中位无进展生存期为5.49个月。MET蛋白高表达患者,客观缓解率也较高,达32%。

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  【友情提示:本文仅作为参考意见,具体处理办法还是要医生根据患者实际情况综合评估后进行处理。用药期间随时与医生保持联系,随时沟通用药情况。】

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