新药Ripretinib用于四线晚期胃肠道间质瘤治疗怎么样？

　　胃肠道间质瘤（GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，它可以发生在消化道的所有部位，但主要发生于胃和小肠，其中胃约占50%~60%，小肠约占20%~30%。

　　Ripretinib（DCC-2618）是美国Deciphera公司开发的一种新型口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂。Ripretinib可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变。Ripretinib通过优化抑制剂与KIT和PDGFRA区域的结合，控制开关介导的激酶活性构象激活，使这些致癌激酶变为非活性构象。临床前研究中，携带不同KIT和PDFGRA基因突变的CHO细胞瞬时表达结果显示，与其他同类产品相比，Ripretinib对KIT和PDGFRA原发突变、KIT耐药突变的抑制能力最强。

　　INVICTUS的3期临床研究是一项随机、双盲和安慰剂对照的国际多中心研究，该研究入组了129例患者，这些患者既往至少接受过包括imatinib、regorafenib和sunitinib在内的治疗方案，患者按照2：1的比例随机分配并给予ripretinib和安慰剂的治疗，经独立中心影像学委员会基于mRECIST v1.1标准方案进行疗效评估，确定主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和治疗过程中的不良事件。

　　与安慰剂相比，结果发现：Ripretinib组的PFS达到6.3个月，安慰剂组仅为1.0个月（P<0.0001）；Ripretinib组的OS达到15.1个月，安慰剂组仅为6.6个月（P<0.0005）；Ripretinib组的ORR达到9.4%，安慰剂组为0%（P=0.0504）；

　　虽然在ORR上并没有显著的统计学差异，但是Ripretinib均达到了主要研究终点PFS和关键性次要研究终点OS，并且显著降低了疾病进展或死亡风险的85%，具有显著临床意义上的改善。

　　此外，进一步分析安慰组中交叉接受Ripretinib治疗和未接受Ripretinib治疗的患者，发现交叉治疗可以带来显著的OS获益，两组的中位OS分别为11.6个月和1.8个月。

　　安全性分析显示，Ripretinib组发生率≥5%的3级或4级治疗期间不良事件（TEAE）为贫血（9%）、腹痛（7%）和高血压（7%）。安慰剂组发生率≥5%的3级或4级TEAE为贫血（14%）。因TEAE导致治疗减量的患者，两组分别为7.1%和2.3%；导致治疗中止的患者，两组分别为23.5%和20.9%。

　　Ⅲ期INVICTUS研究证实，Ripretinib对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗，带来PFS和OS的双重获益，且Ripretinib表现出很好的耐受性。