瑞戈非尼用药剂量方案与安全反应关系

　　瑞戈非尼作为多靶点激酶抑制剂，已获批用于晚期结直肠癌、胃肠间质瘤和肝癌的治疗。

　　一项探索瑞戈非尼不同用药模式与疗效和手足皮肤反应关系的研究在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上引起业界的广泛关注。复旦大学附属肿瘤医院的郭伟剑教授，对该研究进行解读，并分享瑞戈非尼个体化用药经验。

　　瑞戈非尼替代方案研究：120mg/d为最佳替代方案，疗效与安全兼顾

　　ESMO大会上发表的这项“探索有效的瑞戈非尼替代方案以管理手足皮肤反应的研究”，安全性模型数据来自4项采用瑞戈非尼对比安慰剂治疗的Ⅲ期研究，包括CORRECT、CONCUR、GRID和RESORCE；总生存（OS）模型数据来自CORRECT和CONCUR研究，将数据汇总进行数学建模，旨在描述瑞戈非尼剂量、血浆浓度、至第一次发生3级手足皮肤反应（HFSR）的时间以及总生存（OS）之间的相关性。

　　瑞戈非尼剂量方案为以下几种：

　　160mg/d用3周停1周，共3个周期，作为标准剂量方案；

　　80或120 mg/d用3周停1周，共3个周期；

　　在第1周期的第1周80？mg/d，第2周加量至120？mg/d，第3周加量至160？mg/d，然后第2和3周期120或160mg/d，用3周停1周。

　　结果显示，所有替代方案与标准剂量方案相比，3级HFSR发生率均有所下降。在各种替代给药模式中，120mg/d或80mg/d序贯120mg/d或160mg/d的模式，在降低3级HFSR发生率的基础上，疗效不受影响。研究同时也发现，起始剂量80mg/d如不增量至120mg/d或160mg/d，则可能降低疗效。

　　瑞戈非尼治疗存在量效关系，要达到一定的治疗剂量，才能保证疗效。但在临床实践中，我们也需要考虑到患者对治疗的耐受性。在临床用药过程中，需要根据毒性反应发生情况灵活调整剂量，在可耐受范围之内给予患者相对较高的剂量。这样既能保证疗效，又能保证患者良好耐受。

　　瑞戈非尼是进口药，在临床应用时，需要注意剂量问题。最初，瑞戈非尼的剂量是根据欧美研究设定的160mg/d的固定剂量，在亚太地区进行Ⅲ期临床研究时，直接延用了这个剂量。实际上这对于中国患者而言，剂量有点偏高。因为欧美人比中国人的体表面积大，且体质方面也存在差异，如果采用160mg/d的瑞戈非尼固定剂量，则中国人的耐受性要更差一些。在亚太地区的临床研究中，约60%的患者需要调整剂量，不能耐受160mg/d。在我的临床实践中，需要调整剂量的患者比例可能更高，多数患者不能耐受160mg/d的剂量。在临床研究中，因有严格的入组标准，患者的一般情况比较好；而在临床实践中，患者情况则相对要差一些，耐受性也就更差，因此需要调整剂量的患者比例也更高。

　　因此，建议是，中国人群的起始剂量需要降低，对于一般的患者，可以从120mg/d开始；个子较小、年龄较大的患者，起始剂量要更低一些，从80mg/d开始，观察1周，如1周后没有明显毒性，可以加量，逐步从80 mg/d加量到120mg/d，再加量到160mg/d。由于瑞戈非尼的剂量和疗效之间存在一定的相关性，因此我们需要保证一定的用药剂量。在用药过程中，首先，我们要兼顾耐受性和疗效，良好耐受是保证治疗顺利实施的前提；同时，将毒性控制在1~2级，因为药物毒性往往与疗效存在一定的相关性，适度的毒性可保证患者获得有效的治疗剂量。此外，对于不同患者，我们需要根据其耐受性进行个体化的剂量调整。总体而言，临床实践中可以降低起始剂量，根据毒性反应情况逐步递增剂量，使安全性和疗效得以兼顾。

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