抗血管生成治疗肾癌的靶向药物有卡博替尼，索拉菲尼，阿昔替尼，仑伐替尼等【海得康海外就医】

　　肾癌的靶向药物有两类，一种是抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，还有一种是mTOR抑制剂。下面我们先说一下抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂有哪些？

　　透明细胞肾癌具有VHL基因突变（突变频率达36%），这导致肿瘤细胞产生很多的VEGF蛋白，VEGF过多使得血管生成增加。一些TKI类药物通过阻断VEGF来控制肿瘤新血管的形成。

　　贝伐珠单抗：靶点VEGFA。2010年2月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。与安慰剂相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者的无进展生存期(PFS)显著延长，中位PFS：10.2个月 vs 5.4个月，客观缓解率(ORR)也显著提高，ORR为30% vs 12%。接受贝伐珠单抗与interferon alfa联合治疗的患者中位总生存期(OS)为23个月vs 21个月(单独接受interferon alfa治疗)。

　　索拉非尼：靶点VEGFR1/2/3、PDGFR-β、B-raf、KIT、RET、C-Raf、FLT3。2006年9月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。2006年，作为进入中国市场的第一个肾癌分子靶向药物，索拉非尼开启了晚期肾癌靶向治疗的大门。索拉非尼一线治疗晚期肾癌患者生存获益显著，无进展生存期(PFS)约9.1个月，总生存期(OS)长达29.3个月。

　　阿西替尼：靶点VEGFR1/2/3、PDGFR。2015年4月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保国家目录。阿西替尼用于一次全身治疗失败后进展的肾细胞癌，中位无进展生存期：6.7个月；中位总生存期：20.1个月；客观缓解率：19.4%。

上图孟加拉版奥希替尼仿制药

　　舒尼替尼：靶点PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、CSF1R、KIT、RET、FLT3。2007年10月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保国家目录。舒尼替尼用于治疗原发性肾癌，中位无进展生存期：12个月；客观缓解率：27.5%。

　　培唑帕尼：靶点PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、ITK、CSF1R、B-raf、KIT、FGFR1/3、LCK。2017年2月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。培唑帕尼用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，以及曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗，该产品的获批为中国晚期肾癌患者提供了新的治疗选择。中位无进展生存期：9.2个月；客观缓解率：30%；中位总生存期：22.9个月。

　　卡博替尼（Cabometyx）：靶点VEGFR1/2/3，TYRO3，ROS，UFO，TIE2，c-Met/HGFR，KIT，NTRK2，RET。2016年，FDA首次批准该药用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期RCC患者，2017年12月19日，FDA批准片剂卡博替尼一线治疗晚期肾癌(RCC)患者，中国还未获批上市，目前国内有仿制药在研。中位总生存期：26.6个月；客观缓解率：20%，死亡风险降低20％。

上图卡博替尼孟加拉仿制药

　　仑伐替尼：靶点PDGFR-α、VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、KIT、RET。2018年9月中国获批上市肝癌适应症，肾癌国内还未获批。仑伐替尼目前还未纳入医保，有仿制药在研。仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期或转移性肾细胞癌患者，中位无进展生存期：14.6个月；客观缓解率：37%；中位总生存期：25.5个月。

上图为孟加拉仑伐替尼仿制药

　　Tivozanib：靶点VEGFR1/2/3。2017年8月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。中国未获批上市，目前无仿制药在研。Tivozanib的具体适应症为用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗、之前接受过细胞因子一线治疗但是疾病进展的且未接受过血管内皮生长因子受体(VEGFR)及mTOR通路抑制剂疗法的晚期肾细胞癌患者。中位无进展生存期：11.9个月，严重不良事件发生率更低。

　　抗血管生成的靶向药物也存在耐药的问题，包含原发性耐药（报道说概率有26%，对所有小分子靶向药物耐药）和继发性耐药（使用一线小分子TKI治疗6-12个月的耐药，但会对二线小分子靶向药物敏感，耐药原因很复杂，包含代偿性上调，微环境改变、信号通路交叉替代等等）。

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