伊布替尼作为全球首个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，自2013年上市以来，彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局。其通过不可逆结合BTK，阻断B细胞受体（BCR）信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。RESONATE-2研究作为全球随访时间最长的BTK抑制剂Ⅲ期临床试验，揭示了伊布替尼在初治老年CLL患者中的长期生存获益。

　　十年随访数据：突破性生存获益

　　RESONATE-2研究纳入269例≥65岁初治CLL患者，随机分配至伊布替尼组（420 mg/日）或苯丁酸氮芥组（0.5 mg/kg，每28天为1周期，最多12周期）。中位随访10年时，伊布替尼组的中位无进展生存期（PFS）达8.9年，而苯丁酸氮芥组仅1.3年（HR=0.16，95% CI 0.11-0.22，P<0.0001）。第9年总生存率（OS）为68%，且42%患者仍持续接受伊布替尼治疗，中位治疗时间6.2年。

　　进一步分析显示，伊布替尼的疗效不受高危基因组特征影响。在TP53突变、未突变IGHV或11q缺失患者中，PFS获益同样显著（HR=0.09，95% CI 0.05-0.15，P<0.0001）。此外，三项Ⅲ期研究（RESONATE-2、ECOG1912、iLLUMINATE）的汇总分析表明，伊布替尼一线治疗患者的OS与年龄匹配的欧洲普通人群相似（HR=1.232，95% CI 0.878-1.728，P=0.228），证实其可帮助患者恢复预期寿命。

　　联合治疗策略：MRD驱动的个体化治疗

　　尽管伊布替尼单药疗效显著，但长期用药可能引发耐药及毒副反应。2025年《新英格兰医学杂志》发表的FLAIR研究首次证实，伊布替尼联合维奈托克（BTK抑制剂+BCL2抑制剂）可显著提高骨髓微小残留病灶（MRD）阴性率（66.2% vs 0% vs 48.3%），并延长5年PFS（93.9% vs 79.0% vs 58.1%）及OS（95.9% vs 90.5% vs 86.5%）。该研究采用MRD动态监测指导治疗时长，使多数患者能够早期停药，减少长期用药风险。

　　安全性与耐受性：长期管理关键

　　伊布替尼的长期安全性数据同样值得关注。RESONATE-2研究中，第8-10年高血压发生率为26%-28%，房颤发生率为8%-9%，但仅4%患者因不良事件永久停药。剂量调整可有效缓解多数不良事件（AE），例如25%患者因AE减量，其中82%的AE得到解决。真实世界研究显示，尽管房颤发生率（7.0/100人年）高于临床试验，但通过多学科管理（如心血管评估、抗凝治疗），患者仍可获得显著生存获益。

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