2024年11月，他拉唑帕利（商品名：泰泽纳®）在中国获批，用于gBRCAm、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌。作为第四代PARP抑制剂，其独特双重作用机制及显著疗效，为晚期患者带来新希望。

　　他拉唑帕利；PARP抑制剂；晚期乳腺癌；gBRCAm

　　药物机制与临床地位

　　他拉唑帕利通过抑制PARP1/2酶活性，并将PARP酶捕获于DNA损伤位点，诱导合成致死。临床前研究显示，其对BRCA1/2突变细胞的抑制活性是奥拉帕利的10倍。全球已获批适应症包括：

　　gBRCAm、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌；

　　HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

　　国内获批依据与数据

　　EMBRACA试验（NCT01945775）：

　　纳入431例gBRCAm、HER2阴性乳腺癌患者，随机分配至他拉唑帕利组（1mg/d）或化疗组（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨）。

　　主要终点PFS：他拉唑帕利组8.6个月 vs. 化疗组5.6个月（HR=0.54，P<0.001）；

　　次要终点OS：22.3个月 vs. 16.0个月（HR=0.76，P=0.13）；

　　完全缓解率（CR）：16% vs. 2%。

　　安全性数据：

　　≥3级不良反应：贫血39%、中性粒细胞减少21%、血小板减少15%；

　　因毒性停药率：7%（贫血4%、疲劳1%、骨折1%）。

　　国内患者临床获益

　　填补治疗空白：

　　中国乳腺癌患者中，gBRCAm发生率约5%-10%，传统TKI或化疗疗效有限。他拉唑帕利为这部分患者提供靶向治疗选择。

　　延长生存期：

　　EMBRACA试验显示，他拉唑帕利组中位PFS达8.6个月，化疗组为5.6个月；

　　2年OS率：他拉唑帕利组62.6%，化疗组46.9%。

　　改善生活质量：

　　相比化疗，他拉唑帕利组疲劳（62% vs. 50%）、恶心（49% vs. 47%）等不良反应发生率相似，但脱发（25% vs. 28%）和腹泻（22% vs. 26%）更轻。

　　临床应用建议

　　剂量管理：

　　起始剂量1mg/d，若出现≥3级血液学毒性，按0.75mg、0.5mg、0.25mg逐级减量；

　　血红蛋白<8g/dL时暂停治疗，恢复至≥9g/dL后以减量重启。

　　联合治疗探索：

　　与CDK4/6抑制剂联用：II期试验显示，他拉唑帕利+哌柏西利在HR+/HER2-患者中ORR达47%；

　　与免疫检查点抑制剂联用：在TNBC中，他拉唑帕利+帕博利珠单抗ORR达61%。

　　市场与竞争格局

　　国内已获批4款PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利），他拉唑帕利作为第五款产品，凭借高效DNA捕获能力及独特剂量调整策略，有望在BRCA突变乳腺癌市场占据一席之地。据弗若斯特沙利文预测，2025年PARP抑制剂市场规模将达123亿美元，他拉唑帕利将推动市场进一步扩容。

　　随着他拉唑帕利在前列腺癌、胰腺癌等领域的扩展，其适应症范围将持续扩大。同时，通过开发缓释制剂、纳米脂质体剂型，或探索与ADC药物、PROTAC降解剂的联合，他拉唑帕利有望为更多患者带来长期生存获益。

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