肺癌内科治疗的最新进展一览

　　肺癌内科治疗的一些进展

　　一、非小细胞肺癌

　　1. EGFR-TKI 治疗化疗失败后的患者中位 PFS 与一线治疗相似, 对因各种原因未能明确基因类型而接受了化疗的患者，进展后再次活检明确诊断为 EGFR 突变，推荐接受 EGFR-TKI 治疗。

　　2. ICOGEN试验将埃克替尼和吉非替尼进行头对头的研究，结果显示：埃克替尼组患者的PFS和OS非劣效于吉非替尼，且副作用更低。因此对于EGFR基因敏感突变的患者一线没有选择TKIs，二线中优先选择。

　　3. LUX Lung3 和 LUX Lung6研究结果显示：阿法替尼（二代TKI）对比化疗一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC，显著提高了PFS。FDA 批准阿法替尼用于19 外显子缺失或 21 外显子 L858R EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者的一线治疗。

　　4. LUX Lung7研究头对头比较吉非替尼和阿法替尼，结果：中位 PFS 有0.1月的提高(11.0月 vs.10.9 月，P=0.0165)，差异具统计学意义。

　　5. FASTACT-2 研究：化疗联合交替厄洛替尼VS.单纯化疗一线治疗晚期 NSCLC，结果：在 EGFR 突变患者中显示联合治疗组中位 PFS 和 OS 均显著优于单纯化疗；联合治疗组的中位 PFS 和OS也较单药 EGFR-TKI历史数据有提高。

　　6.CONVINCE研究：一线埃克替尼VS培美曲赛+顺铂（化疗无进展患者接受培美曲塞维持治疗治疗）治疗EGFR突变的肺腺癌患者，埃克替尼显著延长PFS（296天 VS.219天）。

　　7.EGFR-TKI 在经过中位 8-13 月的疾病控制后，最终会出现耐药。EGFR-TKI进展患者分为三种类型：局部进展型、缓慢进展型和快速进展型。

　　8.局部进展型患者继续 EGFR-TKI 治疗联合局部治疗可继续延长 PFS 或 TTP 时间4.0-10.9月。

　　9.ASPIRATION研究在 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中，一线厄洛替尼在缓慢进展后继续使用厄洛替尼，结果显示继续用药患者中位PFS 在11月的基础上延长到14.1月，获得3.1月的 PFS 获益。

　　10. 对于EGFR-TKI耐药的患者，化疗目前仍为经典治疗选择。IMPRESS 研究在 EGFR 突变患者一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效，全组患者 PFS 并无显著差异。

　　11.EGFR-TKI耐药后再活检基因分析提示T790M 突变占耐药原因的主导地位，比例≥50%。

　　12. AZD9291(奥希替尼)被 FDA 批准用于EGFR-TKI 耐药后 T790M突变患者；其 ORR为 61%，中位PFS为 9.6月；但对T790M突变阴性患者，AZD9291的 ORR 和中位PFS 分别仅为21%和 2.8月。

　　13. EGFR-TKIs其他耐药基因包括耐药原因还包括 EGFR 扩展、MET扩增、 HER2 扩增、PIK3CA突变、BRAF突变以及SCLC 转换等。

　　14.CheckMate017和 CheckMate057分别在晚期肺鳞癌及非鳞癌中证实Nivolumab（抗PD-1药物）相对于化疗显著延长了患者的OS，基于此FDA于2015年批准其用于晚期 NSCLC 二线治疗。

　　15. 基于 KEYNOTE-010 研究，2015年FDA 批准Pembrolizumab用于 PD-L1表达阳性的晚期(转移性)NSCLC 的二线治疗。批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达（＞50%，只有20%左右患者）、无EGFR突变或ALK融合的转移性NSCLC一线治疗！

　　16.ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线标准治疗药物是克唑替尼，PROFILE 1014和PROFILE 1029均证实一线克唑替尼治疗效果明显优于铂二联化疗。确诊ALK前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊ALK 阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗。

　　17. 克唑替尼治疗进展模式表现为三种主要进展模式：仅新发病灶；仅靶病灶进展；新发病灶和非靶病灶进展，约各占1/4，全面进展较少，仅5%。

　　18. 克唑替尼治疗后出现局部进展或缓慢进展后，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗；出现快速进展，根据患者评分进行一线化疗。

　　19.Ceritinib （色瑞替尼）和 Alectinib（艾乐替尼），已被 FDA批准用于晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌，克唑替尼耐药后的治疗。

　　20.无驱动基因， PS 0-1 分的非鳞非小细胞肺癌患者一线标准治疗为含铂双药化疗。对于非鳞非小细胞肺癌，培美曲塞联合顺铂的疗效较吉西他滨联合化疗可以明显延长生存期。 对于ECOG-PS评分为2分的患者，给予单药化疗，ECOG≥3分的患者不建议化疗，建议给予最佳支持治疗；二线药物可选多西紫杉醇、培美曲塞和TKI。对于一线没有使用EGFR-TKIs的患者，二线中优先使用；对于基因敏感突变阴性的患者优选化疗。

　　21. 替吉奥联合顺铂或卡铂是一个新的治疗NSCLC的一线方案，我国进行SC-103试验结果显示，S-1联合顺铂一线治疗晚期NSCLC的PFS和OS的疗效非劣效于多西他赛联合顺铂，并且血液毒性更轻，但是CFDA尚未批准该要用于晚期NSCLC患者的治疗。

　　22. 晚期肺鳞癌患者选择白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂的疗效优于紫杉醇联合卡铂；在非鳞癌的NSCLC中两者总有效率相似；亚组分析：年龄大于70岁的老年患者，和紫杉醇联合卡铂相比，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂显著提高了OS且周围神经毒性和中性粒细胞降低发生率更低。美国批准白蛋白结合型紫杉醇用于晚期NSCLC的治疗。

　　23. 肺鳞癌一线选择：吉西他滨，紫杉类（紫杉醇，多西他赛，白蛋白紫杉醇）；一线选择吉西他滨优于多西他赛（PFS 9个月VS 5个月）。多西他赛是肺鳞癌标准的二线方案。

　　24. 维持治疗：对于一线化疗达到疾病控制（CR+PR+SD）的晚期NSCLC患者可采用维持治疗，其分为：同药维持和换药维持。培美曲塞可用于非鳞癌的NSCLC的维持治疗，吉西他滨用于晚期NSCLC的维持治疗；多西他赛用于维持治疗仅有PFS的获益，并未延长OS。

　　25.贝伐珠单抗首次静脉输注时间需持续 90 分钟。如果第1次输注耐受性良好，则第2次输注的时间可以缩短到 60 分钟。若对第2次输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用 30 分钟的时间完成。

　　26. 恩度联合NP方案可用于晚期NSCLC的III期临床试验结果：其可延长晚期NSCLC的有效率和中位至疾病进展时间（TTP）。

　　27. 重组人血管内皮抑素（恩度）用法：临用时将本品加入 250～500 ml生理盐水中，滴注时间 3～4 小时。与 NP 化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第 1～14 日，Qd，每次 7.5 mg /m2，连续给药 14 天，休息1周，再继续下一周期治疗。通常可进行 2～4 个周期的治疗组恩度用量为15mg/日，连续 14 天静脉滴注，每 21 天为一个周期。

　　28 一代和二代的EGFR-TKI穿透血脑屏障的穿透作用有限，而吉非替尼剂量增加至1g和厄洛替尼剂量增加至1.5可在CSF（脑脊液）暴露剂量增加，且对部分LM（软脑膜转移）患者有效。

　　29、目前国际上对NSCLC脑转移最佳治疗策略没有共识。我们需要强调三点，其一、TKI对NSCLC脑转移的治疗是有效的；其二，脑转移患者需要分类治疗，有明显症状的脑转移患者需要标准治疗，比如全脑放疗、SRT 和手术；无症状NSCLC脑转移患者可单纯TKI靶向治疗；其三、我们需要更多的研究数据支持。吴一龙教授发起了针对脑转移患者的Ⅲ期BRAIN研究，验证埃克替尼一线治疗脑转移是否可媲美标准放化疗，研究结果可能会改变临床实践。

　　二、小细胞肺癌

　　SCLC倍增时间短，增殖指数高，早期易发生转移，未接受治疗的患者常在2～4个月内死亡，尽管初治患者对化疗较敏感，但很容易产生耐药性和复发，且对二线化疗药物相对不敏感，预后较差。确诊时30%～40%的患者处于局限期，60%～70%的患者处于广泛期。

　　SCLC的综合治疗涉及化疗、放疗、 手术等多种手段，近年来广大学者在抗肿瘤新药、靶向 治疗、免疫治疗方面也做了积极的探索，医脉通整理的本篇文章重点侧重于小细胞肺癌的内科治疗策略，主要内容摘自《小细胞肺癌内科治疗的回顾与展望》，详情如下：

　　SCLC的化疗

　　一线化疗

　　环磷酰胺是第一个临床研究证实可以在肺癌（包括SCLC和非小细胞肺癌）患者中带来显著生存获益的细胞毒性药物，后续一系列研究发现：蒽环类药物、长春碱类药物、依托泊苷、替尼泊苷、异环磷酰胺、顺铂、卡铂等细胞毒性药物治疗SCLC有效。在这些细胞毒性药物单药治疗SCLC的临床研究中，鬼臼毒素类（依托泊苷和替尼泊苷）的有效率较高。

　　维持治疗

　　由于多数SCLC患者在初治有效后很快复发，研究者对其维持治疗进行了一系列探索。研究者先后尝试用拓扑替康、依托泊苷、伊立替康等细胞毒性药物以及贝伐单抗、伊马替尼、坦西莫司等靶向药物做维持治疗，遗憾的是均未取得理想效果。

　　近期一项荟萃分析纳入21项关于SCLC维持治疗的临床研究，入组3688例患者，结果显示，维持治疗未能显著延长无进展生存期和总生存期。但是近期一项II期临床研究发现，舒尼替尼维持治疗可以给患者带来明显的无进展生存期获益，具体内容将在SCLC的靶向治疗部分讨论。

　　复发/进展后治疗

　　目前，对于一线化疗后复发或进展的SCLC尚无标准治疗方案。数项临床研究发现，初始治疗的疗效和应答时间是后续治疗效果的预测指标。

　　通常认为一线接受含铂方案治疗结束3个月以内复发或进展者提示铂类耐药；3个月内未复发或进展的患者提示铂类敏感，再次使用含铂的联合化疗方案或许能够带来获益；6个月以上复发或进展的患者可以再次使用初始治疗方案。

　　在复发的SCLC患者二线化疗中，尽管含铂的联合化疗方案疗效优于单药方案，但联合化疗所产生的毒副作用可能会导致患者在生存期上并无明显获益。

　　SCLC的靶向治疗

　　随着对肺癌发生、发展和转移过程中分子生物学、分子病理学研究的深入，研究者发现了一系列驱动性基因突变，尤其是在非小细胞肺癌领域，针对突变靶点的特异性靶向药物不断出现，极大地提高了有效率，延长了患者生存期，改善了生活质量。但在SCLC领域的研究却相对滞后，一直未能发现相关的驱动性突变基因。

　　抗血管生成治疗

　　临床研究巳经证实，在非小细胞肺癌的治疗中，化疗联合贝伐单抗可以给患者带来生存获益。但是在SCLC的治疗中，抗血管生成治疗药物的疗效仍存在争议。

　　E3501、SALUTE和CALGB 30306研究结果均显示，贝伐单抗一线化疗广泛期SCLC可改善无进展生存期，但不能改善总生存期；关于贝伐单抗二线化疗广泛期SCLC的一系列临床研究表明，化疗联合贝伐单抗有延长无进展生存期的趋势。

　　也有临床研究将抗血管生成药物如AZD2171、索拉菲尼、沙利度胺、重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗作为一线/二线或维持化疗方案治疗SCLC，但均没有带来明显获益。

　　针对肿瘤干细胞的靶向治疗

　　2005年Kim等从小鼠非小细胞肺癌模型中分离出气管肺泡干细胞（BASCs），之后陆续有文献报道在肺腺癌、SCLC细胞株中发现干细胞。进一步的基础研究发现，多数肿瘤干细胞表面表达CD33抗原，以此来确定肿瘤组织的干细胞群。

　　Levina等分离H460和A549肺癌细胞系中具有自我更新和分化潜能的干细胞群，进行干细胞选择性培养，发现细胞表面持续表达CD33，同时组织中c-kit和其配体干细胞因子（SCF）表达明显增高；后分别将肿瘤干细胞分别暴露于SCF抗体和伊马替尼，发现其增殖受到明显抑制；研究者推测：化疗后动员肿瘤干细胞增殖分化，而这种动员效应部分是依赖于SCF/c-kit的过表达，从而激活下游相关的信号传导通路。

　　其他靶向治疗

　　既往针对SCLC靶向治疗的临床研究药物还包括基质金属蛋白酶抑制剂marimastat、抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的单克隆抗体IMC-A12、多药耐药逆转剂biricodar、法尼基转化酶抑制剂tipifarnib、抗B细胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）反义寡核苷酸药物oblimersen、抗CD56单克隆抗体huN901-DM1等，但均未取得阳性研究结果。

　　SCLC的免疫治疗

　　近年来，随着对肿瘤相关免疫反应及免疫逃避机制认识的加深，新的免疫治疗药物如程序性死亡分子1及其配体（PD-1/PD-L1）和CTAL-4抑制剂等不断问世，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等治疗中取得了较好的疗效。

　　一项II期临床研究入组了130例初治广泛期SCLC患者，接受卡铂/紫杉醇联合伊匹单抗治疗的患者较对照组延长了中位生存期（12.9月比9.9月，HR=0.64，P=0.03）。其他还有多项关于PD-1抑制剂，PD-1抑制剂联合CTAL-4抑制剂等治疗SCLC的临床研究正在进行中。

　　随着研究者们对SCLC治疗临床经验的积累和对肿瘤分子生物学认识的加深，SCLC临床治疗日趋规范，但近年来缺乏突破性进展，一线化疗缓解后较短时间内复发，总生存期未见明显延长。SCLC的分子病理机制尚待进一步明确，以期寻找驱动性的基因突变，研发出更加有效的治疗药物。

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