肺癌药奥希替尼上市始末

　　第三代TKI抑制剂奥希替尼9291自问世起就备受瞩目，截至目前，是唯一一个被批准用于一代TKI耐药后出现T790M突变的药物，临床效果反馈良好。

　　回首当年，在T790M这个靶点的药物并不是只有阿家的奥希替尼9291，还有克洛维斯Clovis Oncology公司的同类药物CO-1686，Olmutinib(BI1482694/HM61713)等，其中最强悍的竞争对手就是co-1686. 2014年5月20日，FDA授予实验性药物CO-1686突破性疗法认定，作为一种单药疗法，用于携带T790M的二线EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。该药突破性疗法认定的授予，是基于一项正在开展的I/II期研究的中期疗效和安全新数据。相关研究数据表明，CO-1686对携带EGFR-T790M突变的NSCLC具有良好的疗效和耐受性，不同剂量水平治疗确诊的T790M+患者，总缓解率是64%。

　　但是好景不长，2016年FDA 肿瘤药物顾问委员会（ODAC）以12：1的投票结果，否决了 rociletinib 用于 EGFR 靶向治疗经治的转移性 EGFR T790M 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的快速审批。小组将现存的两项 rociletinib 治疗晚期 EGFR T790M 突变患者的两项研究的数据进行了 pooled 分析。结果总缓解率远低于该药之前所宣称的53%，同时存在更多更为严重的不良事件，包括较高的高血糖和 QT 间期延长发生率。小组认为该药应在 FDA 最后决定确定以前，提交随机 Ⅲ 期试验TIGER-3 研究的结果。

　　小组中唯一投赞成票的的专家是作为小组消费者代表的 Michele Orza 博士。他解释说：“我投赞成票时也感到十分勉强。并且我认为到2018/2019年（TIGER-3 研究的预计完成时间），需要等待的时间太久了。

　　反观阿家的奥希替尼9291 AURA 1/2研究结果，对于T790M阳性患者应用AZD9291在80mg剂量梯度时ORR最高，且不良反应小，为Ⅱ期试验打下用药基础。AURA2研究结果发表于《Lancet Oncology》，入选患者大部分为女性（70%），近2/3患者为亚裔，3/4患者无吸烟史，96%为腺癌NSCLC (n=210)。患者均接受过EGFR-TKI并出现进展，并T790M抗性突变阳性。患者接受每天一次80mg的AZD9291，持续到疾病进展，主要终点为总有效率(ORR)。

　　主要结果ORR为70%(95%CI，64–77)，由6例完全缓解(3%)和134例(67%)部分缓解组成。中位无进展生存（PFS）为9.9个月(95%CI，8.5–12.3)。副作用也以腹泻皮疹皮肤干燥为主，且并未发生大面积减量的情况。

　　正是因为这个临床结果，2015年11月13日，阿斯利康肺癌口服新药Tagrisso（azd9291）获FDA快速批准（Accelerated approval）上市。

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