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　　PD-1/PD-L1的使用禁忌和副作用

　　PD-1/PD-L1作为新型的免疫检查点抑制剂，对患者有一定的使用禁忌，其治疗相关副作用发生概率也不低，并且这些副作用很可能让PD-1抑制剂成为双刃剑。

　　因此了解PD-1/PD-L1的使用禁忌、副作用表现和分级，知晓应对方式甚至紧急处理方法对于国内的PD-1自助使用患者十分重要。

　　应用PD-1/PD-L1抑制剂前应满足的基准：

　　白细胞数2000/mm3且中性粒细胞数1500/mm3以上；

　　血小板数100000/mm3以上；

　　血红蛋白在9.0g/DL以上；

　　谷草转氨酶和谷丙转氨酶在正常值上限3倍以下；

　　总胆红素在正常值上限2倍以下；

　　肌酐在2.0mg/DL以下；

　　自身免疫病患者、移植患者禁用。

　　1、K药

　　关于K药副作用探究的临床试验主要在黑色素瘤患者群体中展开。在Keynote-001I期临床试验中，655名患者各级别副作用发生概率在79~82% ，其中3~4级副作用的比例在14%。另外，剂量为10mg/kg（2周1次）的患者相比10mg/kg（3周1次）或2mg/kg（3周1次）的患者，副作用发生几率最大。

　　最常见的副作用有疲乏（30~35%）、瘙痒（21~23%）、皮疹（18~21%）及腹泻（13~20%）。其中95%的患者都为低级别副作用，K药引起腹泻大都为低级别，只有不到1%的患者为3~4级。

　　潜在的免疫介导性副作用在15%的患者中产生，主要影响皮肤、肌骨骼、内分泌以及胃肠系统。

　　3~4级的免疫相关不良反应（IrAEs）只出现在1~2%的患者中，表现包括：斑丘疹、甲状腺炎、下垂体炎、肾上腺皮质功能不全、肺炎、胰腺炎、结肠炎、自身免疫性肝炎和肾功能衰竭。

　　IrAEs一般可通过糖皮质激素同时停药或永久性停药来解决。在此项大型临床中，未有治疗相关死亡出现。

　　除黑色素瘤外，在其它肿瘤中也发现了相似的副作用谱。根据Keynote-001I期临床试验，有强烈的数据显示转移性非小与黑色素瘤患者在副作用方面接受度相近。

　　2、O药

　　与K药一样，O药的可接受安全性在大型I期临床中也被确认，并在Checkmate-066III期临床试验（BRAF野生黑色素瘤）中发表进一步的准确数据，以下数据来自Checkmate-066，剂量3mg/kg，2周1次。

　　最常见的副作用是疲乏，占比20%。潜在的IrAEs主要影响胃肠、内分泌、肝、肾、肺部系统以及皮肤，一般都为低级别。

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　　需要注意的是：1名患者出现低级别的免疫介导性糖尿病。3~4级的IrAEs出现在1~2%的患者中，通过糖皮质激素同时停药或永久性停药可在4~13周里解决。

　　”O药和K药有非常相近的副作用谱，并且相比Ipilimumab，副作用要小得多。在O药的一些临床试验当中，576名患者开始出现治疗相关副作用的中位时间从第5周（皮肤相关）到15.1周（肾脏相关）。总体来说，85%的患者在治疗后的16周里都出现了副作用。

　　3、O药+Ipilimumab

　　O+Y的副作用已在多期临床试验中都得到确认。在2015年发表的Checkmate-067临床试验中，O+Y的各级别副作用的发生概率为96%，O药组的82%。

　　最常见的副作用有腹泻（44%）、疲乏（35%）及瘙痒（33%）。3~4级副作用的发生率为55%，但一般可通过免疫调节药物解决，如皮质类固醇同时停止治疗。

　　4、T药

　　OAK临床试验显示，最常见的不良反应为疲劳、食欲不振、呼吸急促、咳嗽、恶心、肌肉骨骼疼痛和便秘。最常见的3~4级副作用为呼吸困难、肺炎、缺氧、血钠降低、疲劳、贫血、肌肉骨骼疼痛、肝脏转氨酶增高、吞咽困难和关节疼痛。和免疫相关的副作用包括肺炎、肝炎、结肠炎和甲状腺疾病。

　　5、副作用处理

　　根据常见不良反应事件评价标准，把副作用划归为1~4级。

　　皮肤病

　　1~2级：使用润肤霜、抗组胺剂和或局部糖皮质激素一般可以有效缓解红疹和瘙痒，通常不需要中断治疗。

　　3~4级：当红疹已覆盖全身30%的皮表面积，需要停药，如有生命危险要永久停药。系统性的皮质类固醇，如强的松，可使用1~2mg/kg/天，一个月后慢慢减少剂量。

　　消化道紊乱

　　1~2级的腹泻：每天少于4次大便，可用止泻药物来解决，如氯苯哌酰胺和/或口服水化治疗。

　　如果患者症状持续，或有2级腹泻（4~6次大便）有或无腹部疼痛以及大便带血或有粘膜，建议乙状结肠镜或结肠镜检查。

　　3~4级的腹泻或结肠炎（每日7次大便或更多）伴有或无严重的腹部疼痛应当住院，并应永久停药。

　　其他症状

　　察觉某些特定的症状，如持续性的呼吸困难、视力模糊、直觉或运动功能丧失；还有一些提示特定器官副作用的事件，包括肺炎、葡萄膜炎和/或精神性疾病很重要。这些症状的早期管理可能有助于避免这些症状恶化。

　　PD-1/PD-L1的耐药机制和应对措施

　　与靶向疗法和化疗相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效可能具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命的奇迹。很多人因此误解，免疫疗法不会出现耐药性。这是不对的。免疫疗法的耐药性也是很大的问题，是研究的最前沿热点。

　　与靶向治疗类似，免疫治疗的耐药也可以分三大类：

　　靶点缺失性耐药：肿瘤缺乏PD-L1表达，肿瘤微环境中T细胞/PD-1缺失。

　　原发性耐药：肿瘤对免疫疗法毫无反应，甚至变的更糟糕。

　　获得性耐药：肿瘤本来响应免疫疗法，但一段时间后，由于肿瘤细胞发生改变，再次躲避免疫系统追杀，出现复发。

　　对靶点缺失性耐药，需要考虑免疫治疗以外的其他治疗方案，此路不通。

　　对原发性耐药，需要研究这些肿瘤免疫逃逸的其它分子机制，实现精准医疗。目前的PD-1抑制剂只对小部分患者有效，说明多数肿瘤使用别的通路逃脱免疫系统。如果能找到，就能给这些患者带来新的药物。

　　对获得性耐药，则需要研究肿瘤在治疗前和治疗后发生了什么变化。肿瘤一开始有响应，说明对路了，但癌细胞是进化大师，会想方设法改变自己，适用新环境，包括被药物激活的免疫系统。通过了解肿瘤使用了什么别的方法来逃避本来有效的免疫攻击，才能开发出新的药物，或者新的组合疗法。

　　2016年3月发表的文章指出TIM-3成为PD-1获得性耐药机制，肿瘤开发了新的免疫逃逸通路TIM-3。

　　2016年7月发表在《新英格兰医学杂志》上的文章探讨了PD-1的耐药机制。复杂的分析咱们就不说了，结论就是纳入4位转移性黑色素瘤患者，其中1名患者的肿瘤细胞失去了一个名叫B2M的基因，改变了免疫系统识别癌细胞的方式；另外2名患者肿瘤出现了JAK1和JAK2基因的功能缺陷，限制了免疫系统杀死癌细胞的能力。

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　　研究表明黑色素瘤患者的PD-1抑制剂获得性耐药与抗原呈递（B2M）和干扰素受体的信号通路（JAK1和JAK2）有关。当然，纳入患者4人，样本量很小，不过蛮有启发。

　　”来自麻省总医院的Doctor Sean团队通过实时活体细胞成像技术，动态观察了PD-1在机体及肿瘤环境不同维度代谢及分布情况，发现TAM可以通过Fc/FcR作用劫持效应T细胞表面PD-1抗体，通过抑制其糖基化反应，可以有效提高PD-1对效应T细胞的作用时间，增强肿瘤杀伤作用。这是关于TAM介导PD-1耐药发生机制的最新研究。

　　归纳起来，耐药机制主要集中在以下三个方面：

　　非PD-L1的其他抑制性checkpoints继发性过表达；

　　抗原提呈信号通路异常；

　　T细胞活化及杀伤功能异常。

　　有耐药机制就会有应对措施，这方面的研究既处于最前沿，又是热点话题。包括但不限于PD1+CTLA4、OX40＋PD-L1、IDO＋PD-L1、阻断CD38等。

　　期待未来有更多的循证医学证据和临床试验来回答这些问题，给广大的病友带来福音。

　　肿瘤免疫治疗的未来

　　2017年1月19日Nature 发表了一篇综述，作者Daniel Chen 提出了一个新的免疫肿瘤分类：以肿瘤为中心，三种表型分别为免疫炎症型（红色）、免疫豁免型（蓝色）和免疫沙漠型（黄色）。

　　免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），对应的就是热肿瘤，肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞浸润，主要因素有B 细胞活化、T调节细胞参与、T细胞耗竭、骨髓来源的抑制性细胞、肿瘤相关成纤维细胞。处于激活或半激活状态，免疫检查点抑制剂容易在该免疫表型中发挥抗肿瘤效应。

　　免疫豁免型（Immune-excluded tumor），是冷肿瘤概念没有涉及到的类型，基本含义是肿瘤细胞周围有大量免疫细胞存在，但是免疫细胞不能渗透到肿瘤细胞内核，而是被限制在肿瘤细胞的外围基质。由于肿瘤细胞基质多种因素的互动与影响，导致肿瘤的内核没有免疫细胞的浸润，免疫检查点抑制剂很难在这个表型发挥抗肿瘤效应。有证据表明，PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，外围基质相关T细胞有增殖和活化，但是没有浸润，临床反应不确定，因此如何改善T细胞迁徙是该表型起效的关键点。

　　免疫沙漠型（Immune-desert tumor），对应的是冷肿瘤的概念，该表型无论在肿瘤细胞内核和外围基质均缺乏T细胞。虽然有髓细胞出现，但是仅有少量或者没有CD8携带T细胞出现在肿瘤微环境中，缺乏T细胞触发或激活，导致免疫耐受或免疫忽略。整体上，PD-1/PD-L1抑制剂对这个表型没有作用，如何诱导产生更多肿瘤特异性T细胞是该表型的关键点。

　　上述概念显然是一个进步，相比于热肿瘤和冷肿瘤。过去的几年，科研和临床的共同努力，推动肿瘤免疫治疗开始迈入2.0 时代。ASCO2017发布的年度进展报告中，主题就是“精准与联合：免疫治疗2.0”。

　　免疫治疗2.0时代有三大特点：

　　不断扩大的适应症，越来越多癌症类型获益。

　　生物标志物的发掘推动免疫治疗“精准化”，向着精准免疫治疗方向前进了一大步。

　　联合治疗趋势明显，进一步提升免疫治疗疗效。

　　PD-1/PD-L1抑制剂一览表

　　大多数励志电视剧的画外音提示都会出现“前途是光明的，道路是曲折的”类似的语句。行文至最后，笔者也不能免俗。

　　我们试图将免疫治疗引导到精准治疗的方向，这是我们的期望，良好的愿望，如果按照基因突变主导非小细胞肺癌发生的思路，考量肿瘤免疫精准治疗，而忽略肿瘤免疫微环境和遗传因素与微环境互动等要素，肿瘤免疫精准治疗也许是一条不归路。换言之，肿瘤免疫治疗的精准化，要比靶向治疗更复杂，更多元化。即使我们有一天做到了，那就是我们想要的结果吗？

　　精准筛选的程序显著增加了执行困难和复杂的决策流程，对于大多数患者和医生将举步维艰。精准筛选的结果使少数人面对癌症的战争取得了漂亮的胜利，但是并没有改变疾病和治疗的根本面貌，因为更大一部分其他人被留在了原地。

　　迄今为止，即使是肿瘤免疫疗法中表现最好的免疫检查点抑制剂，对实体瘤总体上只有20%~30%的有效率。联合治疗尽管从理论上和临床实践中初步表现出了一定的提升，但副作用明显增大，平衡疗效和不良反应任重道远。面对医学的不确定，不精准，不完美，我们要学会接受这种局限性和可能性。

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