AZD9291新耐药机制及肺癌的治疗

Characterization of osimertinib (AZD9291)-resistant non-small cell lung cancer NCI-H1975/OSIR cell line.

奥西替尼（ AZD9291)批准用于NSCLC EGFR/T790M突变治疗，效果显著，但耐药也是不可避免的。本文比较研究奥西替尼耐药NCI-H1975的细胞系 NCI-H1975/OSIR和未耐药NCI-H1975细胞系。与NCI-H1975相比，NCI-H1975/OSIR细胞系对吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，CO-1686，多柔比星，氟尿嘧啶更加耐药，而显示对紫杉醇的更高敏感度。此外，NCI-H1975/OSIR细胞并不显示多药耐药。耐药后EGFR的活性和表达降低，NCI-H1975/OSIR 诱导的ERK和 AKT激活不能被奥西替尼明显抑制。Navitoclax (ABT-263，Bcl-2抑制剂)诱导NCI-H1975/OSIR 细胞活性抑制和凋亡。EGFR的缺失可能是奥西替尼耐药的一个特征，navitoclax可能成为奥西替尼耐药的候选治疗药物。

Inhibition of oxidativephosphorylation suppresses thedevelopment of osimertinib resistance in a preclinical model of EGFR-drivenlung adenocarcinoma.

代谢重塑是癌症一个基本特征，在转化细胞中经常看到糖酵解增加。小分子抑制剂在靶向癌驱动基因时也会抑制糖酵解。奥西替尼Osimertinib (AZD9291)耐药不可避免，需要对耐药机制进行区分以预防、延迟或克服耐药。本文显示奥西替尼未耐药EGFR细胞的糖酵解而不能抑制耐药细胞的糖酵解。关键的问题是奥西替尼治疗诱导了严格依赖于氧化磷酸化过程（OxPhos），OxPhos 抑制剂明显延迟奥西替尼获得性耐药细胞的进展。同样的，生长条件更少依赖糖酵解在一定程度上更易耐药。本文支持奥西替尼和 OxPhos抑制剂的联合奥西替尼治疗奥西替尼未耐药的EGFR突变。（文中OxPhos是糖尿病药物二甲双胍）

海得康