培西达替尼Pexidartinib在罕见肉瘤中的应用：CSF1R抑制剂的潜在价值

　　腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的局部侵袭性肿瘤，其发病机制与CSF1基因过表达密切相关。CSF1R作为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的核心调控因子，通过驱动单核细胞向免疫抑制性TAM分化，形成促进肿瘤生长的微环境。培西达替尼（Pexidartinib）作为全球首个获批的CSF1R抑制剂，通过选择性抑制CSF1R（IC50=0.02 μmol/L）及KIT（IC50=0.01 μmol/L），为TGCT治疗提供了突破性方案。

　　临床疗效：ENLIVEN研究的里程碑意义

　　III期ENLIVEN研究纳入120例无法手术的症状性TGCT患者，结果显示：

　　总缓解率（ORR）：培西达替尼组治疗25周后ORR达38%（完全缓解率15%，部分缓解率23%），显著优于安慰剂组（0%，P<0.0001）；

　　缓解持久性：在23例缓解患者中，95.7%维持缓解≥6个月，100%维持≥12个月；

　　功能改善：患者关节活动度评分提升22.5%，疼痛评分降低34.2%，日常生活能力评分提高31.8%。

　　这一数据证实了CSF1R抑制对肿瘤微环境的重塑作用。动物实验显示，培西达替尼可使肿瘤内巨噬细胞密度降低72%，同时促进CD8+ T细胞浸润，揭示其免疫调节机制。

　　跨瘤种探索：从TGCT到实体瘤的延伸

　　尽管TGCT是培西达替尼的核心适应症，其多靶点特性（CSF1R/KIT/FLT3-ITD）使其在胶质母细胞瘤、黑色素瘤等实体瘤中展现出潜力：

　　胶质母细胞瘤：在GL261小鼠模型中，培西达替尼联合PD-1抑制剂使中位生存期延长至11.3周（对照组8.0周），肿瘤内TAM极化向M1型转变；

　　黑色素瘤：针对BRAF V600突变患者，培西达替尼联合达拉非尼可抑制TAM介导的耐药，使客观缓解率提升至68%（单药达拉非尼为54%）；

　　软组织肉瘤：在腺泡状软组织肉瘤亚组中，培西达替尼单药治疗ORR达25%，疾病控制率（DCR）为62%，显著优于历史对照的安罗替尼（ORR 18%）。

　　安全性挑战：肝毒性的精准管理

　　培西达替尼的3-4级肝毒性发生率达13%，包括ALT/AST升高（≥3×ULN）、胆管消失综合征及胆汁淤积性肝损伤。ENLIVEN研究中，2例患者因不可逆肝损伤需肝移植，提示需严格遵循以下管理策略：

　　基线评估：治疗前检测ALT、AST、总胆红素、ALP及GGT，排除活动性肝病；

　　动态监测：前8周每周监测肝功能，随后每2周1次，稳定后每3个月1次；

　　剂量调整：3级肝毒性（ALT/AST≥5×ULN或总胆红素≥3×ULN）需暂停用药，恢复至≤1级后以200mg bid重启；若再次发生，永久停药。

　　培西达替尼在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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