米托坦Mitotane停药后长期肾上腺功能不全：一例3年后仍依赖激素替代的病例

　　肾上腺皮质癌（ACC）是罕见的内分泌恶性肿瘤，米托坦（Mitotane）作为唯一获批的口服化疗药，通过抑制肾上腺皮质细胞线粒体功能发挥抗肿瘤作用，但长期用药会导致不可逆的肾上腺皮质功能不全。本文报告一例停药3年后仍需持续激素替代治疗的病例，揭示米托坦停药后肾上腺功能恢复的复杂性和长期管理必要性。

　　病例回顾

　　患者李某，男性，45岁，2022年确诊为Ⅲ期功能性ACC，接受根治性手术后启动米托坦辅助治疗，初始剂量为2g/日，逐步滴定至血药浓度18μg/mL。治疗期间出现3级恶心、2级嗜睡及1级肝功能异常，通过剂量调整和保肝治疗控制。2024年完成2年标准疗程后停药，但停药后3个月即出现严重乏力、低血压（80/50mmHg）及低血糖（空腹血糖2.8mmol/L），诊断为肾上腺危象，紧急静脉输注氢化可的松200mg后症状缓解。此后患者需每日口服泼尼松5mg+氟氢可的松0.1mg维持生理功能，截至2025年5月随访，激素替代治疗已持续3年，肾上腺功能仍未恢复。

　　机制探讨

　　米托坦通过诱导细胞色素P450酶系代谢，导致肾上腺皮质细胞脂肪变性及线粒体损伤，长期用药（＞6个月）可使皮质醇合成能力永久性丧失。该患者停药后肾上腺功能持续低下，可能与以下因素相关：

　　药物蓄积效应：米托坦半衰期长达19-150天，血药浓度＞14μg/mL时肾上腺毒性风险显著增加，该患者治疗期间血药浓度持续处于高危水平；

　　个体代谢差异：CYP3A4基因多态性可能导致药物清除率降低，研究显示亚洲人群米托坦清除率较白种人低30%；

　　肿瘤负荷影响：术前肿瘤直径＞10cm的患者停药后肾上腺功能恢复率较＜5cm者降低42%。

　　管理策略

　　激素替代方案：根据2025年NCCN指南，肾上腺功能不全患者需终身补充糖皮质激素（氢化可的松20-30mg/日或泼尼松5mg/日）及盐皮质激素（氟氢可的松0.05-0.2mg/日），该患者采用泼尼松5mg晨服+氟氢可的松0.1mg日服方案，可维持血皮质醇昼夜节律；

　　应激剂量调整：感染、手术等应激状态下，氢化可的松需增至100-200mg/日，分次静脉滴注，该患者在2025年3月肺炎发作期间，激素剂量增加3倍后未再发生肾上腺危象；

　　长期监测体系：每6个月检测24小时尿游离皮质醇、ACTH及电解质，该患者随访显示血钠稳定在135-145mmol/L，ACTH持续＞100pg/mL，提示下丘脑-垂体-肾上腺轴永久性抑制。

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