达沙替尼在Ph+急性淋巴细胞白血病中的潜在应用

　　Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）作为成人ALL中最具侵袭性的亚型，传统化疗方案疗效有限，5年总生存率不足50%。达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），凭借其强效的BCR-ABL1抑制作用及对SRC家族激酶的双重抑制特性，正在重塑Ph+ ALL的治疗格局。

　　一、无化疗方案的突破性进展

　　GIMEMA LAL2116研究开创了“达沙替尼+贝林妥欧单抗”的无化疗一线治疗方案。该研究纳入63例初诊Ph+ ALL患者，中位年龄54岁，采用达沙替尼140mg/日诱导治疗24天后，序贯贝林妥欧单抗28μg/日巩固治疗。结果显示：

　　完全血液学缓解（CHR）率：第85天达98%，显著高于传统化疗方案的70-80%；

　　分子学缓解（CMR）率：随治疗周期增加，从诱导治疗结束时的29%提升至第五疗程后的72%；

　　生存率：中位随访18个月时，总生存率（OS）达95%，无病生存率（DFS）达88%，其中诱导治疗结束时达CMR的患者DFS率高达100%。

　　该方案通过靶向药物与免疫治疗的协同作用，不仅避免了化疗的骨髓抑制和继发肿瘤风险，还显著提高了深度缓解率。值得注意的是，存在IKZF1缺失等高危遗传学特征的患者DFS率显著降低，提示需进一步探索分层治疗策略。

　　二、联合免疫治疗的创新模式

　　2025年《JAMA Oncology》发表的浙江大学医学院附属第一医院研究，首次将达沙替尼与CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法联用。28例初诊Ph+ ALL患者接受达沙替尼100mg/日诱导治疗后，序贯CD19 CAR-T和CD22 CAR-T治疗，结果显示：

　　CMR率：CD19 CAR-T治疗后达85%，联合CD22 CAR-T后提升至76%；

　　长期生存：2年无白血病生存率（LFS）达92%，显著优于历史对照的60-70%；

　　安全性：仅21%患者出现1级细胞因子释放综合征（CRS），未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

　　该研究证实，达沙替尼通过抑制BCR-ABL1信号通路，可增强CAR-T细胞的扩增和持久性，同时降低肿瘤细胞对免疫攻击的抵抗。这种“靶向+免疫”的组合策略为高危Ph+ ALL患者提供了无需化疗和移植的治愈可能。

　　三、特殊人群的个体化应用

　　对于老年或合并症较多的Ph+ ALL患者，达沙替尼的剂量优化至关重要。OPTIM DASATINIB试验通过治疗药物监测（TDM）策略，将血浆谷浓度（Cmin）≥3nmol/L患者的剂量减量20-40mg，结果显示：

　　疗效维持：24个月时88%的患者维持主要分子学缓解（MMR），69%达到MR4.0；

　　毒性降低：胸腔积液发生率从34%降至12%，且未影响药效动力学。

　　此外，达沙替尼在中枢神经系统白血病（CNSL）预防中展现出独特优势。其血脑屏障穿透率达20-30%，可有效清除CNS中的白血病细胞，降低复发风险。

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