埃万妥单抗Amivantamab联合拉泽替尼：能否进一步提高EGFR突变肺癌疗效？

　　EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因变异，传统EGFR-TKI治疗面临耐药和颅内转移两大挑战。埃万妥单抗联合拉泽替尼（第三代EGFR-TKI）通过“双靶点抑制+免疫清除”机制，在多项III期研究中展现出突破性疗效。

　　机制协同：破解EGFR-TKI耐药困局

　　埃万妥单抗通过阻断EGFR/MET信号通路并诱导受体降解，抑制肿瘤增殖；拉泽替尼则高选择性抑制EGFR敏感突变及T790M耐药突变。二者联用可实现三重阻断：

　　上游抑制：埃万妥单抗阻断EGFR配体结合，拉泽替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性；

　　旁路封锁：埃万妥单抗抑制MET扩增介导的耐药；

　　免疫清除：埃万妥单抗通过ADCC效应招募NK细胞杀伤肿瘤细胞。

　　MARIPOSA研究生物标志物分析显示，联用组肿瘤细胞EGFR/MET磷酸化水平较单药组降低72%，免疫细胞浸润增加3倍。

　　临床突破：一线治疗PFS延长至23.7个月

　　MARIPOSA研究纳入1074例EGFR敏感突变（19外显子缺失/L858R）晚期NSCLC患者，按2:2:1随机分配至埃万妥单抗+拉泽替尼组、奥希替尼组和拉泽替尼组。结果显示：

　　主要终点：联用组中位无进展生存期（mPFS）达23.7个月，较奥希替尼组（16.6个月）显著延长（HR=0.70，P<0.001）；拉泽替尼组mPFS为18.5个月。

　　关键亚组：

　　脑转移患者：联用组mPFS 18.3个月 vs 奥希替尼组13.0个月（HR=0.69）；

　　肝转移患者：联用组mPFS 18.2个月 vs 奥希替尼组11.0个月（HR=0.58）；

　　ctDNA阳性患者：联用组mPFS 20.3个月 vs 奥希替尼组14.8个月（HR=0.68）。

　　生存获益：中期总生存期（OS）分析显示，联用组死亡风险降低20%（HR=0.80，95%CI 0.61-1.05），24个月OS率达74% vs 奥希替尼组69%。

　　安全性管理：平衡疗效与耐受性

　　联用组3级以上不良事件（AE）发生率为75%，较奥希替尼组（43%）更高，但因AE导致停药率仅10%（奥希替尼组3%）。

　　常见AE：皮疹（68%）、甲沟炎（63%）、静脉血栓栓塞（VTE，37%）；

　　管理策略：

　　皮疹：预防性使用多西环素，3级以上皮疹采用泼尼松0.5mg/kg/d；

　　VTE：治疗前4个月给予低分子肝素预防，联用组VTE发生率从37%降至7%；

　　输注反应：采用分次输注策略，首次输注IRR发生率从65%降至23%。

　　真实世界验证：从临床试验到临床实践

　　2025年5月，广东省人民医院收治一例45岁EGFR L858R突变NSCLC脑转移患者，接受埃万妥单抗（1050mg，分次输注）联合拉泽替尼（240mg qd）治疗。3个月后复查显示，肺部原发灶缩小58%，脑转移灶完全消失，且未发生3级以上AE。该案例印证了MARIPOSA研究数据，并提示联用方案在脑转移患者中的独特优势。

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