奥希替尼耐药机制与耐药策略，奥希替尼仿制药在哪里上市

　　在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，靶向治疗占据重要地位。然而，一代和二代EGFR-TKI治疗后，患者常出现耐药，其中约50%的耐药患者携带EGFR T790M突变。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有高效、选择性的作用，并显示出中枢神经系统活性。在AURA3 III期研究中，奥希替尼相比铂类-培美曲塞联合治疗，能显著延长T790M突变晚期NSCLC患者的无病生存期（PFS）和提高客观缓解率（ORR）。本研究旨在深入分析AURA3中奥希替尼治疗后的耐药机制。

　　AURA3研究纳入了一线EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者均携带EGFR敏感性突变和T790M突变。研究在基线和肿瘤进展或治疗终止时采集了患者的血浆样本。采用NGS检测平台Guardant 360对配对样本进行检测，以探索奥希替尼治疗后的获得性耐药机制。

　　结果

　　T790M丢失：

　　49%的患者出现T790M突变丢失，与既往研究一致。

　　T790M突变丢失在ex19del突变患者中更常见（83% vs 14% L858R突变患者）。

　　T790M突变的消失常伴随其他耐药机制的出现。

　　获得性耐药突变：

　　21%的患者中检测到EGFR获得性突变，最常见的是C797S（14%）。

　　出现EGFR获得性突变的患者，在肿瘤进展和/或治疗终止时仍保留T790M突变。

　　约19%的患者出现MET扩增，其中7%同时发生EGFR C797S突变。

　　其他耐药机制包括HER2扩增、细胞周期基因改变等。

　　PFS与耐药机制的关系：

　　奥希替尼的耐药机制存在异质性，且每种机制的样本数较少。

　　T790M突变丢失者的中位PFS相对较短（5.54个月 vs 7.06个月，T790M保留者）。

　　AURA3研究揭示了奥希替尼治疗后多种耐药机制的存在，包括T790M突变丢失、EGFR获得性突变（尤其是C797S）、MET扩增等。这些耐药机制与既往报道一致，且部分机制有对应的靶向药物，对后续治疗选择具有重要临床意义。

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