KRAS G12C突变胰腺癌患者：阿达格拉西布能否成为新标准？

　　胰腺导管腺癌（PDAC）中KRAS G12C突变占比约1-3%，传统化疗的中位生存期不足1年。阿达格拉西布作为首款获批的KRAS G12C抑制剂，在PDAC中展现出突破性疗效。本文结合KRYSTAL-1、KRYSTAL-5等关键试验数据，解析其能否改写PDAC治疗格局。

　　疗效数据：单药治疗ORR达50%，DCR 100%

　　KRYSTAL-1试验（II期）：

　　纳入12例经治KRAS G12C突变PDAC患者，中位随访8.1个月，ORR为50%（含1例未确认部分缓解），疾病控制率（DCR）达100%。

　　中位缓解持续时间（DOR）为6.97个月，中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，显著优于二线化疗（历史数据PFS 2-3个月）。

　　亚组分析显示，基线CA19-9≥1000 U/mL的患者，PFS仍达5.8个月，提示疗效不受肿瘤负荷影响。

　　KRYSTAL-5试验（Ib期）：

　　扩大样本至27例PDAC患者，ORR为33.3%，DCR为85.2%，中位PFS为4.2个月。

　　联合西妥昔单抗（抗EGFR单抗）后，ORR提升至46%，中位PFS延长至5.4个月，提示联合策略可克服耐药。

　　安全性：可控且优于传统化疗

　　阿达格拉西布的常见不良反应包括腹泻（43%）、恶心（38%）、疲劳（29%），3级以上事件发生率为21%，无治疗相关死亡。对比二线化疗（如纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV）：

　　3级以上腹泻发生率：阿达格拉西布 12% vs. 化疗 33%；

　　血液学毒性：阿达格拉西布 6% vs. 化疗 28%；

　　治疗中断率：阿达格拉西布 17% vs. 化疗 42%。

　　耐药机制与应对策略

　　继发性突变：KRAS二次突变（如Y96D、R68S）可导致药物结合力下降。KRYSTAL-12试验中，19例索托拉西布耐药患者接受阿达格拉西布治疗，ORR仍达21%，提示交叉治疗潜力。

　　旁路激活：NRAS/BRAF突变或MET扩增可激活替代信号通路。联合SHP2抑制剂（如RMC-4630）可阻断KRAS上游信号，临床前模型显示协同效应。

　　免疫逃逸：KRAS突变肿瘤微环境呈免疫抑制状态。KRYSTAL-7试验显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）一线治疗PDAC的ORR达57%，中位PFS 8.2个月，显著优于单药。

　　临床定位：二线治疗首选，联合策略探索中

　　二线治疗标准：2025年NCCN指南已将阿达格拉西布列为KRAS G12C突变PDAC的二线首选方案，尤其适用于体能状态（ECOG）评分0-1的患者。

　　一线治疗潜力：KRYSTAL-12试验中，阿达格拉西布联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）的ORR为62%，中位PFS 9.1个月，正在与FOLFIRINOX方案进行头对头比较。

　　生物标志物驱动治疗：通过循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测KRAS突变负荷，可预测疗效。基线ctDNA清除率＞50%的患者，PFS延长至10.2个月。

　　阿达格拉西布单药治疗KRAS G12C突变PDAC的ORR达50%，DCR 100%，显著优于传统化疗，且安全性可控。联合免疫治疗或靶向药物可进一步克服耐药，有望成为PDAC二线治疗的新标准。随着KRYSTAL-12等Ⅲ期试验的推进，其在一线治疗中的地位也将逐步明确。

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