获得性耐药性的分子机制：ROS1阳性肺腺癌的挑战与应对策略

　　ROS1重排是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种罕见遗传改变，对ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感。然而，随着治疗的进行，患者可能会发展出获得性耐药性，这限制了TKI的长期疗效。获得性耐药性的机制多种多样，包括ROS1融合基因的二次突变、旁路信号通路的激活（如MET、EGFR等）、肿瘤微环境的变化以及药物泵的过度表达等。这些机制的出现使得肿瘤细胞对ROS1抑制剂不再敏感。

　　本案例研究旨在探讨ROS1重排肺腺癌在接受ROS1抑制剂治疗后获得性耐药性的分子机制，并评估后续治疗策略的有效性。

　　患者为一名年轻女性，被诊断出ROS1重排的晚期肺腺癌。初始治疗采用了第一代ROS1抑制剂，患者在治疗初期取得了良好的响应。然而，数月后，患者出现了疾病进展，影像学检查显示肿瘤大小增加，且出现了新的脑部转移灶。

　　为了确定耐药机制，对患者的肿瘤样本进行了深入的分子生物学分析。结果显示，肿瘤细胞中出现了MET D1246N 突变，这是一种已知的获得性耐药机制，可以导致ROS1 TKI的耐药。此外，还观察到MET基因的扩增水平降低，这可能与耐药的发生有关。

　　基于耐药机制的发现，治疗团队决定采用洛拉替尼联合卡马替尼的治疗方案。洛拉替尼是一种新型的ROS1 TKI，具有更强的抗肿瘤活性和较好的脑穿透能力。卡马替尼是一种MET选择性抑制剂，可以针对MET D1246N 突变产生抑制作用。

　　在接受新的治疗方案后，患者的病情得到了显著改善。影像学检查显示，颅内和颅外的肿瘤大小明显减小，且新的转移灶消失。此外，患者的临床症状也得到了缓解，生活质量有所提高。

　　随着治疗的持续，患者的肿瘤再次出现了耐药性。通过对复发时的肿瘤样本进行测序，发现了新的MET D1246N突变和MET扩增的丢失。这表明肿瘤在治疗过程中不断进化，产生新的耐药机制。

　　本案例研究表明，ROS1重排肺腺癌在接受ROS1抑制剂治疗后可能会发生获得性耐药性，而MET D1246N 突变和MET基因扩增的丢失可能是耐药的分子机制之一。通过及时调整治疗策略，采用洛拉替尼联合卡马替尼的方案，可以有效克服耐药性，改善患者的预后。

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