奥希替尼泰瑞沙AZD9291耐药后用什么靶向药治疗？

　　肺癌三代靶向药奥希替尼（泰瑞沙）耐药后怎么办？很多患者都在焦急期盼“一条明路”。以下将要呈现的20种方案是一些研究者和患者们在奥希替尼耐药之路上的公开探索，有些仅仅是个人的尝试经验，甚至个别还只是体外细胞和动物实验。

　　1.务必重视再次活检。

　　奥希替尼的耐药机制有很多种，活检是获得更多信息的有效手段。如果可能，组织活检和血液活检一起做可能帮助获得更多信息。

　　2. 免疫治疗仍有机会。

　　经历多线靶向治疗、化疗后，肿瘤组织的PD-L1表达可能会提高， PD-L1高表达患者也许可从免疫治疗中继续获益。

　　3. 多靶点靶向药物作为选择之一。

　　安罗替尼（已获批的国产抗血管生成抑制剂）作为晚期肺癌三线治疗方案的获批，没有具体要求患者此前的基因突变状态以及此前的治疗方式，按照适应症来说二线奥希替尼治疗耐药后，作为三线治疗选择是在适应症范围内。

　　　4. 化疗永远是选择之一。

　　当疾病快速进展或症状明显时，化疗可控制病情快速进展，至少能为尝试其他试验性治疗方案争取时间。

　　目前，肿瘤细胞针对奥希替尼“进化”出的路线，主要分两类：

　　·原有的EGFR基因发生新的突变，导致奥希替尼不再有效，这种叫做EGFR依赖性耐药；

　　·肿瘤出现新的增长途径，包括产生其它新的突变（如HER2/BRAF）、新的生长通路等，称为EGFR非依赖性耐药。

　　依赖性耐药——EGFR发生新的突变

　　EGFR变异类型包括：

　　① EGFR基因突变（如C797S）

　　② EGFR基因扩增或缺失

　　1. C797S突变

　　C797S突变是最常观察到的继发性EGFR突变，也叫做EGFR C797S。这个位点的突变可能直接导致奥希替尼药物无法与EGFR突变结合，从而出现耐药，以下介绍4种应对方案。

　　应对：

　　a. 奥希替尼+吉非替尼

　　研究发现，通常EGFR C797S突变对一代靶向药物敏感，奥希替尼耐药后可能出现T790M突变合并C797S突变。

　　b. EAI045+西妥昔单抗（爱必妥）

　　2017年著名杂志《Nature》发表研究显示：在动物试验研究中，观察到EAI045+西妥昔单抗方案针对EGFR L858R，T790M及C797S三突变的动物模型具有抗肿瘤疗效，具体在人体的临床效果还有待进一步验证。

　　c. Brigatinib（Alunbrig）+西妥昔单抗/ 帕尼单抗（维克替比）

　　2017年，《Nature Communication》杂志发表研究显示：肺癌ALK靶向药Brigatinib无论在体外细胞试验还是动物模型中，对EGFR三突变（Exon19del/T790M/C797S）都具有抑制效果，并在联合EGFR抑制剂西妥昔单抗或帕尼单抗后，抑制肿瘤活性增强，成为临床可尝试的一个治疗方案。不过目前尚无公开报道临床应用案例。

　　　d. 其它EGFR基因突变

　　其他目前发现的奥希替尼后出现的耐药EGFR突变还有如G796D/S/R，G796S/R，L792F/Y/H，C797S/G、L781Q等

　　应对：

　　目前尚无针对性的靶向药物应对方法。

　　2. EGFR扩增及缺失

　　在一些奥希替尼耐药患者中，同样观察到EGFR exon19缺失突变及野生型的基因扩增，发生率4%-35%不等，同时也有研究发现奥希替尼耐药的肿瘤细胞EGFR蛋白低表达状态（缺失）。

　　应对：

　　a. Rociletinib（三代靶向药）+爱必妥或阿法替尼（吉泰瑞）+爱必妥

　　针对EGFR扩增情况，有报道认为Rociletinib（三代靶向药）+爱必妥或阿法替尼（吉泰瑞）+爱必妥可能对EGFR基因野生型扩增导致的耐药有效。

　　b. Navitoclax (ABT-263)

　　Navitoclax (ABT-263)是BCL-2家族的抑制剂，在体外细胞试验和动物试验内研究发现，针对奥希替尼类药物逐渐不敏感的肿瘤细胞，该药具有能增强这些抑制剂活性的作用。但目前尚无临床数据报道。

　　非EGFR依赖性耐药——肿瘤发生了EGFR之外的其它变化

　　1. ERBB2（HER-2）扩增：

　　最常见的旁路机制是ERBB2扩增，约占各种靶向药物耐药的10%~15%。

　　应对：

　　T-DM1（Trastuzumab emtansine ，Kadcyla）+奥希替尼

　　T-DM1是获批用于乳腺癌的抗耦联物药物，目前仅仅在动物模型中显示，T-DM1联合奥希替尼可能针对HER2扩增所致的奥希替尼耐药有效。但尚无有效的临床证据证实在伴发ERBB2扩增的人群中加用HER-2靶向药能改善疗效。

　　2. MET扩增：

　　MET扩增见于不足5%的耐药患者。MET扩增是目前肺癌靶向药物研究比较热门的靶点，迄今为止，尚无特异性针对MET扩增耐药的针对性靶向药物上市，但已有少数个案和研究报道发现，在此类人群中，联用EGFR TKI和MET抑制剂可以获得更好的治疗效果，以下有5种尝试。

　　应对：

　　a. 奥希替尼+克唑替尼

　　该组合疗法有1例公开报道患者案例，患者是1名41岁男性患者，最初诊断为IV期非小细胞肺癌（腺癌），发现时为右肺肿块伴胸腔内外淋巴结转移。

　　患者的治疗经历，经历6种治疗方案（包括：厄洛替尼*20个月，Rociletinib*13个月，卡铂+培美曲塞*7个月，厄洛替尼+培美曲塞*1周期，奥希替尼*6个月，奥希替尼+克唑替尼*6个月，整个过程约52个月）

　　在报道的最后一次治疗中，经过网膜活检，基因检测发现EGFR基因 L858R和K806I依然存在，但T790M突变消失，MET扩增明显。患者开始接受奥希替尼+克唑替尼联合治疗，患者的腹水和腹腔转移情况一度消失，治疗4个月时，一度出现肿瘤标志物CEA上市，经过克唑替尼加量（每日2次，每次200mg加至每次250mg），6个月后，全身和脑部的肿瘤病灶维持稳定。

　　b. 奥希替尼+ Savolitinib (Volitinib，沃利替尼)

　　奥希替尼+ Savolitinib联合方案在2017年世界肺癌大会（18th WCLC）首次报道，其中有1组数据，共有30名患者，这些患者都接受过针对T790M突变（三代靶向药物，包括奥希替尼）的治疗，患者都出现MET扩增。

　　这些患者在接受奥希替尼+ Savolitinib联合治疗后，中心评审评估了25名患者的疗效，肿瘤整体缓解率（ORR）为28%（当地评估30名患者，ORR 33%），有7名患者疾病稳定（疾病控制率DCR可达80%），缓解维持时间在2.2个月-9.6个月不等。

　　这可能是目前能找到的针对MET扩增型耐药治疗的患者数量最大的临床研究。

　　c. 奥希替尼+SGX523

　　SGX523也是一种c-MET抑制剂，动物模型中显示该联合疗法能控制肿瘤生长。

　　d. 克唑替尼

　　有1例病案报道。患者为1名73岁女性，诊断为IV期非小细胞肺癌（腺癌），基因检测为19号外显子缺失突变。

　　患者在厄洛替尼治疗及化疗治疗进展后，接受了活检发现T790M突变，加入奥希替尼的临床试验（AURA2研究），获得部分缓解（PR），维持9个月。

　　患者接受再次活检发现新出现MET扩增，且T790M突变在奥希替尼治疗后明显减少。随及患者接受单药克唑替尼治疗，在开始14天内，患者气短等症状明显缓解，1个月后检查肿瘤稳定，但在治疗6周后患者因为严重下肢水肿和乏力暂停用药。

阿法替尼（孟加拉碧康制药仿制药）

　　e. Capmatinib+阿法替尼

　　Capmatinib是一种c-MET抑制剂，动物模型中显示该联合疗（同时针对c-MET和HER2）能控制肿瘤生长。

　　3. 其它耐药机制的研究：

　　旁路机制，包括BRAF、PIK3CA、KRAS、PTEN丢失、NF-1丢失、CRKL扩增；其余基因表达上调，包括IGF1R、FGFR、肝细胞生长因子、MET配体等。

　　应对：

　　a. 奥希替尼+Encorafenib（BRAF抑制剂）

　　Encorafenib是一款还未上市的BRAF抑制剂，目前已上市的BRAF抑制剂包括达拉非尼（Tafinlar）和维莫非尼（佐博伏）。

　　关于该组合方案，有1例公开发表的来自台湾的临床报道，患者是42岁男性，在2010年针对为IV期非小细胞肺癌（腺癌），由于多发骨转移，接受了局部姑息性放疗，基因检测发现21号外显子突变（L858R突变）。

　　患者先后接受了培美曲塞+顺铂，厄洛替尼，吉非替尼，吉西他滨4种治疗，直至2014年，疾病进展，再次活检发现19号外显子和T790M突变，随机加入奥希替尼临床试验，肿瘤部分缓解（PR），疾病维持13个月。

　　再次活检发现，肿瘤的突变变成了“19号外显子+T790M+BRAF V600E”三突变，但可惜患者在疾病进展后1个月过世，未接受BRAF抑制剂治疗。只是取出患者胸腔积液里的细胞，进行体外培养试验中发现，奥希替尼+Encorafenib针对这类耐药细胞具有抑制作用。

　　尽管许多旁路通路的激活尚无针对有效的治疗方案，但是其并常常以一种伴随突变的形式伴随着T790M出现，进而可能影响着Osimertinib的疗效，通常的选择方案都是奥希替尼联合使用例如：

　　·针对KRAS突变采用奥希替尼+曲美替尼（Trametinib）或奥希替尼+司美替尼（Selumetinib）等。

　　·针对SFK/FAK通路激活，采用奥希替尼联合SFK抑制剂（PP2, 达沙替尼/dasatinib, 伯舒替尼/bosutinib 及saracatinib）或FAK抑制剂（PF573228）；

　　·针对Hedgedog通路活化，采用奥希替尼+Sonidegib（商品名：Odomzo）方案。

　　·针对EPHA2表达耐药，ALW-II-41-27在体外细胞试验中证实有一定抑制效果。

　　但目前以上方案都尚处于体外细胞试验阶段或动物模型研究阶段，临床具体用在患者身上的疗效还没有报道。 

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