MEK抑制剂(MEKi)对于多数RAS突变的癌症来说，单独使用的疗效有限。而BCL-xL作为一种抗凋亡蛋白，已经被确定为影响MEKi凋亡反应的关键因子，这是通过合成致死shRNA筛选所得出的结论。
为了深入研究，我们纳入了RAS突变的肿瘤患者，对他们进行了BCL-xL抑制剂navitoclax与MEKi
Trametinib的联合剂量递增研究。扩展的研究队列涵盖了胰腺癌、妇科癌症(GYN)、非小细胞肺癌(NSCLC)，以及其他携带KRAS/NRAS突变的癌症类型。
本研究共有91名患者开始接受治疗，其中38名患者参与了剂量递增部分。在这些患者中，58%的人之前已经接受过3种或更多的治疗方法。具体来说，有15名患者(17%)患有结直肠癌，19名(11%)患有胰腺癌，15名(17%)患有非小细胞肺癌，以及32名(35%)患有妇科癌症。经过仔细评估，我们确定了推荐的二期剂量(RP2D)：在每个周期的第1至14天，患者每天服用2mg的曲美替尼(Trametinib)，并在整个周期的第1至28天，每天服用250mg的纳维托克(navitoclax)。
在治疗过程中，最常见的不良反应包括腹泻、血小板减少、AST/ALT水平上升以及痤疮样皮疹。在RP2D剂量下，49名可评估的患者中有8名(16%)达到了部分缓解(PR)。值得注意的是，不同疾病类型之间存在疗效差异。在RP2D剂量的GYN患者中，21名患者中有7名(33%)实现了PR，且中位缓解持续时间达到了8.2个月。然而，在结直肠癌、非小细胞肺癌或胰腺癌患者中，我们并未观察到PR的情况。对治疗中的肿瘤进行活检，我们发现MAPK通路受到了抑制。此外，cfDNA中KRAS/NRAS突变水平的降低与患者的临床获益密切相关。
总的来说，纳维托克与曲美替尼的联合治疗是安全的，且患者能够良好地耐受。特别是在RAS突变的妇科癌症患者中，我们观察到了持久的临床反应，这为该患者群体提供了进一步评估的价值和潜在的治疗策略。
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