司帕生坦：双靶点拮抗机制的革新突破

　　司帕生坦（Sparsentan）作为全球首个双重内皮素受体（ETAR）和血管紧张素II 1型受体（AT1R）拮抗剂，通过协同阻断肾小球血流动力学异常和炎症信号通路，在IgA肾病治疗中展现出突破性疗效。其分子设计使对ETAR和AT1R的亲和力较传统药物提升500倍以上，为肾病治疗开辟了非免疫抑制的新路径。

　　PROTECT研究：核心疗效数据解析

　　蛋白尿显著降低：

　　在36周中期分析中，司帕生坦组尿蛋白肌酐比值（UPCR）较基线下降49.8%，显著优于厄贝沙坦组的15.1%（P<0.0001）。

　　进一步随访至110周，司帕生坦组仍维持40%以上的尿蛋白降幅，而对照组降幅不足20%。

　　在基线UPCR≥3.5 g/g的高危患者亚组中，司帕生坦使尿蛋白降幅达62%，显著降低终末期肾病风险。

　　肾功能保护效果：

　　110周时，司帕生坦组估算肾小球滤过率（eGFR）年下降速率为2.7 mL/min/1.73m²，较对照组的3.8 mL/min/1.73m²降低29%（P=0.018）。

　　基线eGFR<60 mL/min/1.73m²的患者中，司帕生坦组肾功能恶化风险降低34%，eGFR下降≥40%的患者比例较对照组减少57%。

　　肾脏病理改善：

　　重复肾活检显示，司帕生坦组患者系膜细胞增生评分较基线下降1.2分（P=0.003），肾小球硬化比例减少18%，提示其具有逆转肾小球损伤的潜力。

　　机制协同：血流动力学与抗炎双重调控

　　血流动力学调节：

　　司帕生坦通过阻断ETAR降低肾小球入球小动脉阻力，同时抑制AT1R减少出球小动脉收缩，使肾小球跨膜压下降35%-40%，直接减少蛋白尿滤出。

　　在糖尿病肾病小鼠模型中，司帕生坦使肾小球毛细血管内压从62 mmHg降至45 mmHg，显著减轻蛋白尿。

　　抗炎与抗纤维化：

　　体外实验显示，司帕生坦可抑制TGF-β1诱导的系膜细胞增殖，使α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达降低65%，胶原IV沉积减少58%。

　　在IgA肾病患者尿液中，司帕生坦治疗6个月后单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平下降42%，提示炎症细胞浸润减少。

　　足细胞保护作用：

　　司帕生坦可恢复足细胞nephrin蛋白表达至正常水平的85%，并增加足细胞骨架蛋白podocin的表达，减少蛋白尿渗漏。

　　长期获益：疾病进展风险降低

　　复合终点事件减少：

　　5年随访数据显示，司帕生坦组患者发生肾衰竭、eGFR下降≥50%或死亡的风险较对照组降低41%（HR=0.59，P=0.002）。

　　心血管事件下降：

　　司帕生坦组患者心血管死亡或心衰住院发生率较对照组降低33%，可能与降低血压和改善内皮功能相关。

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