尽管莫博替尼为EGFR ex20ins NSCLC患者带来显著生存获益，但耐药仍是不可避免的挑战。研究显示，莫博替尼的中位耐药时间为11.5个月，耐药机制主要包括EGFR C797S共突变、MET扩增、HER2/3激活及旁路信号通路激活。

　　针对耐药后的治疗策略，当前主要有以下方向：

　　联合治疗：临床前研究显示，莫博替尼联合MET抑制剂（如特泊替尼）可克服MET扩增介导的耐药。一项Ib期研究正在评估莫博替尼+奥希替尼（第三代EGFR-TKI）治疗EGFR ex20ins耐药患者的疗效，初步数据显示ORR达30%。

　　第四代EGFR-TKI：BLU-945和BBT-176等新型药物可同时抑制EGFR ex20ins和C797S突变，I期研究显示安全性可控，但疗效需进一步验证。

　　抗体偶联药物（ADC）：Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在EGFR-TKI耐药患者中展现出潜力，I期研究ORR达39%，中位PFS为8.2个月。

　　免疫治疗：尽管EGFR突变患者对免疫单药响应率低，但KEYNOTE-789研究正在探索帕博利珠单抗+化疗在莫博替尼耐药后的价值。

　　此外，液体活检技术可动态监测耐药突变，指导个体化治疗。

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