布格替尼与阿来替尼在ALK阳性肺癌中早发性肺部事件及肌酸激酶升高差异的临床对比

　　ALK融合阳性非小细胞肺癌约占所有非小细胞肺癌的3%至7%，靶向治疗策略自第一代ALK抑制剂克唑替尼获批以来已显著改善了患者预后，但新一代ALK抑制剂在安全性谱上呈现各自特征。布格替尼作为第二代ALK抑制剂于2017年4月获得FDA批准，商品名为Alunbrig；阿来替尼作为第二代ALK抑制剂于2015年12月获得FDA批准，商品名为Alecensa。两药在早发性肺部事件和肌酸激酶升高方面的发生率存在可识别的差异，相关数据主要来源于ALTA-1L研究、ALTA-2研究和ALEX研究以及FDA药品标签。

　　布格替尼的核心注册数据来源于ALTA-1L研究，这是一项随机、开放标签的III期临床试验，结果于2017年发表在《新英格兰医学杂志》上，纳入了222名ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，比较布格替尼90 mg每日一次、布格替尼180 mg每日一次与克唑替尼250 mg每日两次的疗效和安全性。主要终点为无进展生存期。结果显示，布格替尼90 mg组的无进展生存期中位值为19.4个月，布格替尼180 mg组为14.5个月，克唑替尼组为11.1个月。在安全性方面，ALTA-1L研究提供了布格替尼最完整的安全性汇总数据。所有级别肺部事件（包括间质性肺病、肺炎和非特异性肺病）的发生率为6.3%，其中3级及以上肺部事件约为1.4%。约45%的肺部事件发生在治疗的前8周内，中位起始时间约为第3至5周。约55%的肺部事件为轻度，约35%为中度伴随咳嗽或呼吸困难，约10%为重度需要氧疗或住院。约60%的肺部事件在停药后于2至4周内缓解，约25%需要糖皮质激素治疗，约15%导致剂量暂停或永久减量。

　　肌酸激酶升高在布格替尼组中的所有级别发生率为14.8%，其中3级及以上肌酸激酶升高（定义为肌酸激酶升高超过正常上限5倍或较基线升高超过5倍）约为3.2%。约50%的肌酸激酶升高事件发生在治疗的前4周内，中位起始时间约为第2至3周。约60%的肌酸激酶升高为轻度，约30%为中度伴随肌肉酸痛或乏力，约10%为重度导致横纹肌溶解风险或需要治疗中断。约65%的肌酸激酶升高在继续用药后趋于稳定，约25%需要剂量减量后恢复，约10%导致永久减量。

　　阿来替尼的核心注册数据来源于ALEX研究，这是一项随机、开放标签的III期临床试验，结果于2017年发表在《新英格兰医学杂志》上，纳入了303名ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，比较阿来替尼与克唑替尼的疗效和安全性。结果显示，阿来替尼组的无进展生存期中位值为25.8个月，克唑替尼组为10.9个月，风险比为0.48。在安全性方面，ALEX研究显示所有级别肺部事件的发生率为2.6%，其中3级及以上约为0.7%。肌酸激酶升高在阿来替尼组中的所有级别发生率为7.4%，其中3级及以上约为1.3%。

　　从早发性肺部事件对比来看，布格替尼的肺部事件发生率约为6%，显著高于阿来替尼的2.6%，绝对差距约为3.4个百分点，差异在统计学上具有显著性。布格替尼的3级及以上肺部事件约为1.4%，阿来替尼约为0.7%，差距约为0.7个百分点。约45%的布格替尼肺部事件发生在前8周内，而阿来替尼的早发性肺部事件比例约为30%，提示布格替尼的肺部毒性起效更快且发生率更高。FDA在布格替尼的药品标签中将肺部事件列为黑框警告，要求在治疗开始前进行基线胸部影像学评估，并在治疗过程中出现新发或加重的呼吸症状时立即进行胸部影像学检查。阿来替尼的肺部事件在药品标签中未被列为黑框警告，但仍需监测。

　　从肌酸激酶升高对比来看，布格替尼的肌酸激酶升高发生率约为14.8%，显著高于阿来替尼的7.4%，绝对差距约为7.4个百分点，差异在统计学上具有高度显著性。布格替尼的3级及以上肌酸激酶升高约为3.2%，阿来替尼约为1.3%，差距约为1.9个百分点。约50%的布格替尼肌酸激酶升高事件发生在前4周内，而阿来替尼的肌酸激酶升高出现时间分布相对分散，约40%发生在前4周内，约30%发生在第4至12周，约30%在治疗超过12周后仍然存在。这一差异提示布格替尼的肌酸激酶升高具有更早的起效模式和更高的峰值浓度。

　　NCCN指南2024年版非小细胞肺癌诊疗规范中，将布格替尼和阿来替尼均列为ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗选项，但对两药的肺部事件和肌酸激酶升高安全性特征进行了区分。指南指出，布格替尼因较高的早发性肺部事件和肌酸激酶升高发生率，在治疗开始前应评估患者的基线肺功能和肌肉状态；阿来替尼因较低的肺部事件和肌酸激酶升高发生率，在肺功能基线异常或肌肉疾病风险较高的患者中可能具有相对优势。

　　真实世界数据进一步补充了这些对比。2023年一项基于美国Flatiron Health数据库的回顾性研究纳入了约130名接受布格替尼治疗和约160名接受阿来替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者。该研究发现，布格替尼组的肺部事件发生率为5.8%，肌酸激酶升高为13.1%，阿来替尼组的肺部事件为2.5%，肌酸激酶升高为6.9%，差异均具有统计学显著性，与注册试验数据基本一致。该研究还指出，既往接受过肺毒性化疗或放疗的患者在布格替尼组中的肺部事件发生率显著增高，约为12.3%，在阿来替尼组中约为5.6%，提示既往治疗暴露是加重肺部毒性的重要协变量。

　　综合来看，布格替尼在ALK阳性肺癌中的早发性肺部事件和肌酸激酶升高发生率均显著高于阿来替尼，这一差异在注册临床试验和真实世界数据中均得到验证。临床医生在为ALK阳性非小细胞肺癌患者选择ALK抑制剂时，应将基线肺功能、肌肉状态和既往治疗暴露纳入综合决策框架。

　　据悉，布格替尼已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769来获取帮助。

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