达拉非尼dabrafenib和曲美替尼trametinib组合疗法都适用哪些疾病？

　　美国FDA先后批准达拉菲尼与曲美替尼联用，作为BRAF-V600E/K突变黑色素瘤患者的辅助疗法；以及治疗无法手术切除或扩散至身体其他部位（转移性）、且有BRAF-V600E突变阳性的甲状腺未分化癌（ATC）。

　　达拉非尼（dabrafenib），商品名Tafinlar，是一种选择性BRAF-V600突变的抑制剂。

　　曲美替尼（trametinib），商品名Mekinist，是一种MEK抑制剂。

　　达拉非尼和曲美替尼分别针对RAS通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2（如下图所示），二者联用时，其在抑制肿瘤生长方面的效果被证明比单药使用效果好。

　　除此之外，这两种药物均被批准单药或联用治疗BRAF-V600E/K突变的不可切除或转移性黑色素瘤；联合疗法也被批准用于治疗BRAF-V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌。

达拉非尼

曲美替尼

　　联合疗法在获批癌种中的表现：

　　黑色素瘤

　　COMBI-d study（NCT01584648）：一项国际，随机，双盲，对照的临床试验，入组423例携带BRAF-V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤，患者随机分配（1:1），接受曲美替尼（150mg口服，每日两次）联合达拉非尼（2mg口服，每日一次）治疗或曲美替尼（150mg口服，每日两次）联合安慰剂治疗，联合治疗组和曲美替尼单药组的中位总生存期（OS）分别为25.1个月（95％CI：19.2, NR）和18.7个月（95％CI：15.2, 23.1）；中位无进展生存期（PFS）分别为9.3个月（95％CI：7.7, 11.1）和8.8个月（95％CI：5.9, 10.9）；总体缓解率（ORR）分别为66%（95% CI: 60%, 73%）和51%（95% CI: 44%, 58%）。

　　COMBI-v study（NCT01597908）：一项国际，随机，双盲，开放标签的临床试验，入组704例携带BRAF-V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤，患者随机分配（1:1），接受曲美替尼（150mg口服，每日两次）联合达拉非尼（2mg口服，每日一次）治疗或威罗非尼（960mg口服，每日两次）治疗，联合治疗组和威罗非尼组的中位总生存期（OS）分别为未达到（95％CI：18.3, NR）和17.2个月（95％CI：16.4, NR）；中位无进展生存期（PFS）分别为11.4个月（95％CI：9.9, 14.9）和7.3个月（95％CI：5.8, 7.8）；总体缓解率（ORR）分别为64%（95% CI: 59%, 69%）和51%（95% CI: 46%, 56%）。

　　COMBI-AD（NCT01682083）临床研究：一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验，入组870例具有BRAF V600E/K突变、先前接受过手术切除的III期黑色素瘤患者。患者随机分配（1:1），接受达拉非尼（150mg口服，每日两次）和曲美替尼（2mg口服，每日一次）或安慰剂治疗。在中位随访2.8年后，联合组患者的复发/死亡率较低：38％（n = 166），而安慰剂组为57％（n = 248）（HR: 0.47, 95％CI: 0.39-0.58, p<0.0001）。接受联合治疗的患者未达到估计的中位RFS，而安慰剂组为16.6个月（95％CI：12.7，22.1）。

　　甲状腺未分化癌

　　BRF117019（NCT02034110）临床研究：一项9对列，非随机，开放标签的临床试验，共23例可评估的BRAF V600E突变ATC患者。总体缓解率（ORR）为61%（95% CI: 39%, 80%），部分缓解率57%，完全缓解率4％。64％的患者缓解持续时间在6个月以上。

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　　非小细胞肺癌

　　BRF113928（NCT01336634）临床研究：一项国际多中心，三对列，非随机，非比较，开放标签的临床试验，入组93例BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC，患者接受达拉非尼（150mg口服，每日两次）和曲美替尼（2mg口服，每日一次）的组合治疗。 在这93例患者中，36例未曾接受全身治疗，57例接受至少一种铂类化疗方案并证实有疾病进展，先前接受治疗的患者共有78例接受单药达拉非尼治疗。

　　在先前治疗组中，总体缓解率（ORR）为63％（95％CI：49％，76％），中位缓解时间（DoR）为 12.6个月（95％CI：5.8，不可估计[NE]）。 在初始治疗组中，ORR为61％（95％CI：44％，77％），中位DoR尚未成熟，但已知59%治疗有效患者的DOR已经超过6个月。接受单药达拉菲尼治疗的患者的ORR为27％（95％CI：18％，38％），中位DoR为9.9个月。

　　联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。

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