曲美替尼获批的临床研究与不良反应

　　此次获批是基于一项3组队列、多中心、非随机、开放试验的研究结果，这项研究纳入的是四期非小细胞肺癌患者。

　　在这项二期研究中，36个未接受过治疗的患者为一组，57个接受过治疗的患者为一组，两组患者每天服用150mg达拉非尼两次，2mg曲美替尼一次。研究者评估的客观缓解率（ORR）是研究的主要指标。第二组患者入组前都进行过至少一次以铂类为基础的化疗，其中有三分之一经历了至少2个治疗周期。

　　中位随访时间为9个月时，第一组患者的客观缓解率为61.1%，其中有68%的患者疾病没有发生进展。药物获批时，还未获得这一组患者的中位缓解持续时间或无进展生存期的结果。然而，在治疗后疾病有所缓解的患者中，有59%缓解时间持续了6个月以上。

　　第二组患者的客观缓解率为63%。研究者发现其治疗后的缓解效果持久，中位缓解持续时间可达12.6个月。

　　2016 年的ASCO年度会议报道了第二组患者的最新结果，并发表在《The Lancet Oncology》杂志上。早期的研究结果显示达拉非尼和曲美替尼联用的客观缓解率为63.2%，中位持续时间为9个月。疾病总体控制率为79%，包括疾病稳定期在12周及以上的患者。中位无进展生存期为9.7个月。

　　先前的研究显示，在11.6个月的中位随访以后，联用药治疗组有两名患者（4%）疾病得到完全缓解。总体来说，有9名患者疾病稳定在其自身最好状态（16%）。截止2015年10月的数据显示，疾病有所缓解的患者中有一半还处于持续缓解状态。

　　这项二期研究的第三组纳入了78名先前接受过治疗的转移性BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者，接受单剂量的达拉非尼治疗。这一组的客观缓解率为27%，中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为9.9个月。

　　据FDA报道，整项研究中最常见的全级别不良反应事件发生率为20%，包括发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、丘疹、发冷、出血、咳嗽和呼吸困难。最常见的3/4级不良反应有发热、疲劳、呼吸困难、呕吐、丘疹、出血和腹泻。

　　最常见（≥5%）的3/4级实验室检查异常有低钠血症、淋巴细胞减少、贫血、高血糖、嗜中性白细胞减少、白细胞减少、低磷血症和丙氨酸氨基转移酶增多。大多数实验室检查异常为1/2级。

　　2014年1月FDA首次批准达拉非尼与曲美替尼联用治疗转移性黑色素瘤。一年后，欧盟也批准达拉非尼与曲美替尼联用治疗有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。

　　达拉非尼和曲美替尼靶向作用的对象分别是BRAF和MEK1/2，它们是RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的两种不同的激酶。而此通路在多种癌症的发生发展过程中发挥重要作用，包括非小细胞肺癌和黑色素瘤。

　　世界范围内，每年确诊的非小细胞肺癌患者大约有180万。其中约有36000名患者，即1%到3%的患者有BRAF V600突变。

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