成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤（ATL）作为非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种特殊亚型，由人类 T 细胞白血病病毒 I 型（HTLV-I）感染引发，具有高度侵袭性且预后不良。传统治疗手段对复发或难治性（R/R）ATL 患者疗效欠佳，患者生存面临严峻挑战。在这样的背景下，甲苯磺酸伐美司他（Valemetostat，商品名 EZHARMIA）的研发与获批上市，为 R/R ATL 治疗带来了新的曙光。其作为 zeste 同源物 1 和 2（EZH1/2）组蛋白 - 赖氨酸 N - 甲基转移酶增强子的选择性双重抑制剂，通过独特的作用机制，为攻克这一难治性血液肿瘤带来了新的希望。

　　ZH1 和 EZH2 是多梳抑制复合物 2（PRC2）的催化亚基，负责催化组蛋白 H3 赖氨酸 27（H3K27）的甲基化修饰。在正常生理状态下，H3K27 的甲基化参与基因表达调控、细胞分化和发育等重要生物学过程。然而，在多种肿瘤中，包括 ATL，EZH1/2 出现异常激活，导致 H3K27me3 水平显著升高，进而抑制一系列肿瘤抑制基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移 。在 ATL 中，HTLV-I 感染导致 Tax 蛋白表达，Tax 可与 EZH2 相互作用，进一步增强 EZH2 的活性，加剧 H3K27me3 的异常积累，推动疾病进展 。

　　伐美司他由 Daiichi Sankyo Company, Ltd 发起研发。早期研究致力于筛选和优化能够有效抑制 EZH1/2 活性的化合物。通过高通量筛选技术，从大量化合物库中筛选出具有潜在 EZH1/2 抑制活性的先导化合物，随后对其进行结构优化，以提高活性、选择性和药代动力学特性 。临床前研究显示，伐美司他能够有效抑制多种肿瘤细胞系的增殖，包括 ATL 细胞系，且对正常细胞的毒性较低。在动物模型中，伐美司他展现出良好的抗肿瘤活性，能够显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存期 。同时，药代动力学研究表明，Valemetostat 具有良好的口服生物利用度，能够在体内维持有效的药物浓度，为其后续临床试验奠定了坚实基础 。

　　I 期临床试验：I 期临床试验旨在评估伐美司他在人体中的安全性、耐受性和初步疗效，并确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的 II 期临床试验剂量（RP2D）。研究纳入了多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者，包括部分 R/R ATL 患者。试验结果显示，伐美司他在一定剂量范围内具有良好的耐受性，常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括血液学毒性（如血小板减少、贫血等）和胃肠道反应（如恶心、呕吐等），但多数为轻度至中度，通过支持治疗或剂量调整可得到有效控制 。初步疗效评估显示，部分患者出现了疾病稳定或肿瘤缩小的迹象，为后续研究提供了积极信号 。根据 I 期试验结果，确定了 200mg / 天作为 II 期临床试验的推荐剂量 。

　　II 期临床试验：关键的 II 期临床试验（NCT04102150）聚焦于 R/R ATL 患者，这是一项多中心、开放标签、单臂试验。共纳入 25 例 R/R 侵袭性 ATL 患者（急性、淋巴瘤、不良慢性型），患者口服伐美司他200mg / 天，直至疾病进展或出现不可接受的毒性 。主要终点为由独立疗效评估委员会（IEAC）集中评估的总体缓解率（ORR）。试验结果令人振奋，IEAC 评估的 ORR 达到 48.0%（90% 置信区间 [CI]，30.5 - 65.9），其中包括 5 例完全缓解（CR）和 7 例部分缓解（PR）。预先接受过 mogamulizumab 治疗的患者（占入组患者的 96%）ORR 为 45.8%（4 例 CR 和 7 例 PR），显示出对既往经治患者的良好疗效 。未达到 IEAC 评估的中位缓解持续时间（DOR）（NR）（95% CI，1.87 至 NR；月），表明部分患者缓解持久 。安全性方面，治疗中出现的不良事件（TEAEs）可控，≥20% 患者发生的 TEAE 包括血小板减少、贫血、脱发、味觉障碍、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、食欲下降和发热；≥3 级 TEAE 包括血小板减少、贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少和中性粒细胞减少 。

　　基于临床试验的优异结果，2022 年 9 月，伐美司他在日本成功获批用于治疗 R/R ATL 患者。这一批准具有里程碑意义，它使伐美司他成为全球首个获批用于 ATL 治疗的 EZH1/2 双重抑制剂，为 R/R ATL 患者提供了全新的治疗选择 。在获批之前，R/R ATL 患者除了化疗外，治疗选择极为有限，且化疗效果不佳，患者中位总生存期较短。伐美司他的上市打破了这一困境，为患者带来了生存希望，显著改善了患者的预后 。同时，其获批也为其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗提供了新的思路和方向，推动了 EZH1/2 抑制剂在肿瘤治疗领域的发展 。

　　据悉，伐美司他已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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