雌激素受体α（ESR1）突变是ER+/HER2-晚期乳腺癌患者接受芳香化酶抑制剂（AI）或选择性雌激素受体调节剂（SERM）治疗后常见的耐药机制，发生率约为20%-40%。这类突变导致雌激素受体（ER）持续激活，即使体内雌激素水平极低，肿瘤细胞仍能通过配体非依赖性途径增殖。传统内分泌治疗（如氟维司群）对ESR1突变患者的疗效显著下降，中位无进展生存期（PFS）通常不足3个月，亟需新型靶向药物突破治疗瓶颈。

　　2022年发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）的III期EMERALD试验，是首个针对ESR1突变晚期乳腺癌患者验证口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）艾拉司群疗效的随机对照研究。该试验纳入466例经至少一线内分泌治疗（含CDK4/6抑制剂）进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2:1比例随机分配至艾拉司群组（400mg口服，每日一次）或标准治疗组（SOC，包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）。

　　核心结果：

　　总人群PFS：艾拉司群组中位PFS为2.79个月，SOC组为1.91个月（风险比HR=0.697，P=0.0018），疾病进展风险降低30%。

　　ESR1突变亚组：艾拉司群组中位PFS达3.78个月，SOC组仅1.87个月（HR=0.546，P=0.0005），疾病进展风险降低45%。这一数据意味着，对于ESR1突变患者，艾拉司群将无进展生存期延长了近3倍（从1.87个月提升至3.78个月）。

　　6个月PFS率：艾拉司群组为34.5%，SOC组为20.4%；12个月PFS率分别为22.3%和9.4%，长期生存获益显著。

　　作用机制：

　　艾拉司群是一种新型口服SERD，通过与ER的配体结合域（LBD）高亲和力结合，诱导ER构象改变，促进其通过泛素-蛋白酶体途径降解。与传统SERD（如氟维司群）相比，艾拉司群具有以下优势：

　　口服便利性：避免氟维司群需肌肉注射的局限性，提高患者依从性。

　　穿透血脑屏障：动物实验显示，艾拉司群在脑组织中的浓度是氟维司群的2倍，可能对脑转移患者更有效。

　　对ESR1突变活性：体外研究证实，艾拉司群对ESR1 Y537S、D538G等常见突变株的降解能力优于氟维司群，IC50值降低50%以上。

　　安全性：

　　EMERALD试验中，艾拉司群组最常见的不良反应（AE）为恶心（35.0%）、疲劳（19.0%）和呕吐（19.0%），3-4级AE发生率较低（恶心2.5%、关节痛2.5%）。与SOC组相比，艾拉司群组因AE导致停药的比例相当（6.3% vs 4.4%），未报告治疗相关死亡。值得注意的是，艾拉司群不增加静脉血栓栓塞风险（发生率<1%），而传统内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂时该风险可达5%-10%。

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