非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展形式，其特征为肝细胞脂肪变、炎症及纤维化，可进展为肝硬化及肝细胞癌。奥贝胆酸作为FXR激动剂，通过调节脂质代谢、抑制炎症及纤维化，成为NASH治疗的重要探索方向。

　　REGENERATE研究：纤维化改善的里程碑

　　该III期研究纳入931例F2-F3期NASH患者，随机接受OCA 10 mg、25 mg或安慰剂治疗18个月。结果显示：

　　纤维化改善≥1级且NASH无恶化：OCA 25 mg组达23%（P=0.0002），10 mg组达18%（P=0.045），安慰剂组仅12%。

　　NASH消退：25 mg组达14.9%（P=0.0013），安慰剂组为7.9%，但未达主要终点（P=0.13）。

　　肝损伤标志物：OCA 25 mg组ALT较基线下降23.5%，GGT下降39.1%，安慰剂组分别下降6.5%及11.4%（P<0.001）。

　　机制验证：从动物模型到临床

　　脂质代谢调节：OCA通过激活FXR诱导SHP表达，抑制SREBP-1c转录，减少脂肪酸合成关键酶活性。临床前研究显示，OCA可使NASH小鼠模型肝脂肪变性减少70%，肝细胞气球样变消失。

　　抗炎与抗纤维化：OCA下调NF-κB通路，减少巨噬细胞浸润，并通过激活Wnt/β-catenin信号修复肠道屏障，降低细菌移位。REGENERATE研究中，OCA 25 mg组肝纤维化分期稳定率达68%，安慰剂组为52%。

　　糖代谢改善：OCA上调FGF-19表达，促进肝糖原合成。II期研究显示，OCA 25 mg治疗6周可使2型糖尿病合并NAFLD患者胰岛素敏感性提高28%，空腹血糖下降1.2 mmol/L。

　　安全性挑战与应对策略

　　OCA治疗NASH的主要副作用为瘙痒（25 mg组达51%）及LDL-C升高（17%）。为优化获益风险比，建议：

　　剂量调整：起始剂量5 mg/d，6个月后根据ALP及瘙痒情况增至10 mg/d。

　　联合治疗：与PPARα激动剂（如非诺贝特）联用可协同降低LDL-C，并增强抗纤维化效果。

　　患者筛选：排除肝硬化失代偿期患者，治疗期间每6个月行肝脏弹性成像评估纤维化进展。

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