BCR-ABL1融合蛋白是慢性髓性白血病（CML）的核心驱动因素，其激酶区突变（如T315I、F317L）是传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的主要机制。阿西米尼（Asciminib）作为全球首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋的STAMP抑制剂，通过创新机制突破了耐药瓶颈，为CML治疗带来革命性变革。

　　变构抑制：绕过ATP结合位点耐药

　　传统TKI（如伊马替尼、尼洛替尼）通过竞争性结合BCR-ABL1的ATP口袋抑制激酶活性，但T315I突变导致该位点空间构象改变，药物结合能力丧失。阿西米尼则靶向肉豆蔻酰口袋——BCR-ABL1的自然调控位点，通过模拟肉豆蔻酸与口袋结合，诱导激酶构象变化，使其进入非活性状态。这一机制不依赖ATP结合位点，因此对T315I突变及ATP口袋突变（如E255K、M351T）均具有显著活性。

　　实验数据：

　　在体外细胞实验中，阿西米尼对T315I突变细胞的IC50为0.5nM，显著低于尼洛替尼的12nM和普纳替尼的8nM。

　　针对复合突变（如T315I+F359V），阿西米尼联合普纳替尼可使体外敏感性恢复至野生型水平的60%，而单药普纳替尼仅恢复15%。

　　在临床前模型中，阿西米尼可抑制78%的T315I相关复合突变，而尼洛替尼仅对12%有效。

　　临床突破：三线治疗中的显著疗效

　　III期ASCEMBL研究纳入233例既往接受≥2种TKI治疗失败的慢性期CML患者，随机分配至阿西米尼组（n=156）或博舒替尼组（n=77）。结果显示：

　　48周主要分子学缓解（MMR）率：阿西米尼组达25.5%，显著优于博舒替尼组的13.2%；

　　T315I突变患者亚组：阿西米尼组MMR率高达49%，中位无进展生存期（PFS）达24个月，远超传统TKI的6-9个月；

　　持续缓解：阿西米尼组中49.4%的患者持续治疗超过2年，而博舒替尼组仅10.5%。

　　耐药机制与应对策略

　　尽管阿西米尼显著延缓耐药发生，但部分患者仍可能因以下机制耐药：

　　复合突变：如T315I+F359V导致药物结合位点构象改变，需联合ATP竞争性抑制剂（如普纳替尼）恢复敏感性；

　　肉豆蔻酰口袋突变：如P465S、A433T直接干扰阿西米尼结合，需开发新一代变构抑制剂；

　　非激酶依赖途径：骨髓微环境介导的耐药（如CXCR4过表达）可通过联合CXCR4拮抗剂（如普乐沙福）克服。

　　联合疗法探索：

　　阿西米尼+达沙替尼：同时靶向肉豆蔻酰口袋和ATP结合位点，早期数据显示MMR率提升至90%；

　　阿西米尼+奥马西他辛（Omacetaxine）：通过协同抑制耐药克隆，使T315I突变患者的MMR率从单药的38%提升至62%。

　　据悉，阿西米尼已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

　　免责声明：以上文章所有内容均根据公开信息查询整理发布，如有雷同或侵权请联系删除。所有关于药物的使用和副作用的信息仅供参考，并不能替代医生的专业建议。在使用前或更改任何药物治疗方案前，请务必与医生进行充分的沟通和讨论。如果图片涉及侵权问题，请联系我们进行删除。