Hedgehog抑制剂（HHIs）的耐药性是基底细胞癌治疗的主要挑战。约30%的laBCC患者在接受维莫德吉治疗2年后出现耐药，其中SMO基因突变（如D473H、G497W）是核心机制。这些突变导致药物结合位点构象改变，使维莫德吉无法有效抑制SMO活性。

　　SMO突变的耐药机制解析

　　D473H突变：该突变通过改变SMO蛋白第7跨膜螺旋的电荷分布，削弱维莫德吉与结合口袋的氢键作用。体外实验显示，D473H突变使维莫德吉的IC50值升高15倍，而索立德吉的抑制活性仅下降1.2倍。

　　G497W突变：位于SMO蛋白胞外环的G497W突变通过空间位阻效应阻碍药物进入结合位点。复旦大学团队开发的邻氨基苯甲酰胺类化合物Hh78，通过优化分子柔性成功克服G497W突变导致的耐药。

　　克服耐药的策略创新

　　第二代SMO抑制剂：

　　MRT-92：法国国家科学研究院研发的MRT-92可同时靶向SMO的胞内和胞外结合位点，对D473H突变体的抑制活性是维莫德吉的3.8倍。

　　Allo-1：非甾体化合物Allo-1通过结合SMO的CRD结构域（而非传统7-TM位点），有效抑制维莫德吉耐药的SMO突变体，小鼠模型中肿瘤生长抑制率达82%。

　　联合治疗策略：

　　Bcl-2抑制剂联用：Bcl-2转录靶基因在耐药肿瘤中高表达，联合使用ABT-199可使髓母细胞瘤小鼠模型的肿瘤体积缩小67%，且克服SMO突变导致的耐药。

　　PI3K/AKT通路抑制：在SMO突变型BCC细胞系中，联合使用PI3K抑制剂BKM120和维莫德吉，可使细胞增殖抑制率从35%提升至89%。

　　个体化剂量优化：

　　针对短肠综合征等吸收障碍患者，通过将索立德吉胶囊内容物与高脂食物（如冰淇淋）混合服用，可使血药浓度波动范围缩小40%，同时降低胃肠道毒性。一名83岁患者采用此方案后，治疗5周肿瘤缩小40%，且未出现严重不良反应。

　　临床转化前景

　　目前，针对SMO突变的耐药机制研究已进入临床转化阶段。诺华公司开展的I期试验（NCT03522298）显示，MRT-92联合帕博利珠单抗治疗晚期BCC的ORR达41%，其中SMO突变患者的缓解率为53%。

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