KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因突变，占约13%的病例。传统化疗和免疫治疗对这类患者的疗效有限，而索托拉西布（Sotorasib）作为全球首个获批的KRAS G12C抑制剂，通过不可逆结合突变蛋白的Cys12位点，将其锁定在非活性状态，为患者提供了新的治疗选择。本文聚焦其960mg标准剂量的疗效及肝毒性监测策略，结合关键临床试验数据展开分析。

　　一、960mg标准剂量的疗效验证

　　CodeBreaK 100试验是索托拉西布的核心研究，其Ⅱ期部分纳入126例既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者，采用960mg每日一次的标准剂量。结果显示：

　　客观缓解率（ORR）：37.1%（95% CI: 28.7-46.1），其中完全缓解（CR）2例（1.6%），部分缓解（PR）44例（35.3%）。

　　疾病控制率（DCR）：80.6%（95% CI: 72.9-87.0），表明多数患者肿瘤稳定或缩小。

　　缓解持续时间（DOR）：中位值为10.0个月（范围1.3+至11.1），58%的患者缓解持续超6个月。

　　无进展生存期（PFS）：中位值为6.8个月（95% CI: 5.1-8.2），显著优于多西他赛化疗的4.5个月。

　　Ⅲ期CodeBreaK 200试验进一步验证了960mg剂量的一线治疗潜力：对比多西他赛，索托拉西布组PFS延长至5.6个月（HR=0.66, 95% CI: 0.51-0.86），且2年生存率达32.5%，创KRAS突变人群新纪录。

　　二、肝毒性的临床特征与监测策略

　　尽管索托拉西布疗效显著，但其肝毒性风险需高度重视。CodeBreaK 100试验中，27%的患者出现肝毒性（ALT/AST升高），其中16%为≥3级（ALT≥5×ULN或AST≥5×ULN伴胆红素≥2×ULN）。关键数据包括：

　　时间分布：ALT/AST首次升高的中位时间为6.3周（范围0.4-42周），提示早期监测的必要性。

　　剂量调整：9%的患者因肝毒性中断或降低剂量，2.7%永久停药，1.3%发生药物性肝损伤（≥3级）。

　　免疫治疗交互作用：既往3个月内接受过免疫治疗的患者肝毒性发生率高达40%，而未接受免疫治疗者为17%。

　　监测建议：

　　基线评估：治疗前检测肝功能（ALT、AST、碱性磷酸酶、总胆红素）。

　　动态监测：前3个月每3周检测一次，之后每月一次或根据临床指征调整。

　　分级管理：

　　1-2级（ALT/AST<3×ULN）：继续用药，增加监测频率。

　　3级（ALT/AST≥3×ULN）：暂停用药，直至恢复至≤1级，重启时剂量降至480mg/日。

　　4级（ALT/AST≥10×ULN或伴肝衰竭）：永久停药，考虑皮质类固醇治疗。

　　三、肝毒性机制与风险管理

　　索托拉西布的肝毒性可能与以下机制相关：

　　代谢途径：主要通过CYP3A4代谢，肝功能受损可能影响药物清除，导致蓄积毒性。

　　免疫介导：部分患者肝损伤伴随嗜酸性粒细胞增多，提示免疫异常激活。

　　药物相互作用：与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）联用时，需调整剂量以避免毒性叠加。

　　临床实践中，可通过以下措施降低风险：

　　避免与肝毒性药物（如他汀类、抗结核药）联用。

　　对基线肝功能异常（Child-Pugh B/C级）患者慎用。

　　联合使用保肝药物（如水飞蓟宾）可能减轻肝损伤。

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