恩扎卢胺作为第二代雄激素受体（AR）抑制剂，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中展现出显著疗效，但耐药性问题仍是临床挑战。复旦大学附属肿瘤医院戴波团队在《Oncogene》发表的研究揭示了赖氨酸甲基转移酶SMYD2在耐药中的关键作用：SMYD2通过促进AR的甲基化和磷酸化修饰，抑制AR泛素-蛋白酶体途径降解，导致AR信号通路持续激活，进而降低恩扎卢胺的敏感性。此外，AR剪接变异体（如AR-V7）的过表达、旁路信号通路（如PI3K/AKT）的激活以及肿瘤微环境的变化也被认为是耐药的重要机制。

　　耐药发生时间与患者特征

　　临床数据显示，恩扎卢胺的中位无进展生存期（PFS）约为18.4个月，但耐药发生时间存在个体差异。高龄、高Gleason评分、基线PSA水平较高以及存在内脏转移的患者，耐药风险显著增加。例如，在PREVAIL研究中，恩扎卢胺组的中位OS为35.3个月，但部分患者在治疗12个月内即出现耐药。

　　克服耐药策略

　　联合靶向治疗：

　　SMYD2抑制剂联合用药：戴波团队的研究显示，SMYD2抑制剂AZ505与恩扎卢胺在CRPC小鼠模型中具有协同作用，可使耐药细胞重新恢复对恩扎卢胺的敏感性。

　　PARP抑制剂联合用药：2024年ASCO大会公布的PROpel研究显示，奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC患者，中位OS达42.1个月，显著优于单药阿比特龙的34.7个月。尽管该研究未直接涉及恩扎卢胺，但提示PARP抑制剂与AR抑制剂的联合可能成为克服耐药的新方向。

　　调整治疗方案：

　　更换药物：对于恩扎卢胺耐药的患者，可考虑换用阿比特龙、多西他赛或其他新型AR抑制剂（如阿帕他胺、达罗他胺）。真实世界研究显示，阿比特龙在恩扎卢胺耐药患者中的客观缓解率约为20%-30%。

　　增加剂量或改变给药方式：部分研究尝试通过增加恩扎卢胺剂量（如从160mg/d增至240mg/d）或联合其他药物（如雄激素合成抑制剂）来克服耐药，但需谨慎评估不良反应。

　　免疫治疗与核素治疗：

　　免疫检查点抑制剂：尽管单药免疫治疗在mCRPC中的疗效有限，但联合恩扎卢胺或PARP抑制剂可能增强抗肿瘤免疫反应。

　　镭-223联合用药：2024年ESMO大会公布的PEACE-3研究显示，镭-223联合恩扎卢胺一线治疗mCRPC，中位rPFS达19.4个月，中位OS达42.3个月，显著优于单药恩扎卢胺。

　　精准医学与个体化治疗：

　　基因检测：通过检测AR剪接变异体、DNA修复基因突变（如BRCA1/2）等，指导治疗选择。例如，携带BRCA突变的患者可能对PARP抑制剂更敏感。

　　液体活检：动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的AR突变和耐药相关基因变化，及时调整治疗方案。

　　恩扎卢胺在mCRPC中的耐药机制复杂，涉及AR信号通路的持续激活、旁路信号通路的激活以及肿瘤微环境的变化。通过联合靶向治疗、调整治疗方案、免疫治疗与核素治疗以及精准医学策略，可有效克服耐药，延长患者生存期。

　　据悉，恩扎卢胺的仿制药已在印度正式上市。对于需要购买此药的患者来说，现在有了更多的选择。若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。仿制药为那些寻求更经济、有效治疗方案的患者带来了希望。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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