恩扎卢胺作为第二代雄激素受体信号通路抑制剂（ARSi），可显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存期（OS）。然而，耐药性仍是临床挑战。本文结合基础研究与临床试验，分析其耐药机制并提出应对策略。

　　耐药机制

　　AR信号通路激活：

　　AR突变：约20%-30%的耐药患者存在AR配体结合域突变（如F877L、T878A），导致恩扎卢胺亲和力下降。

　　AR扩增：AR基因拷贝数增加（>8倍）使肿瘤细胞对低浓度雄激素敏感，绕过恩扎卢胺的抑制作用。

　　剪接变异体：AR-V7等截短型变异体缺乏配体结合域，导致恩扎卢胺无法阻断其转录活性。

　　旁路信号通路激活：

　　GLUT1/糖酵解上调：肿瘤细胞通过增强葡萄糖摄取和糖酵解维持增殖，独立于AR信号。

　　PI3K/AKT/mTOR通路激活：约15%的耐药患者存在PTEN缺失或PIK3CA突变，促进细胞存活。

　　表观遗传学改变：

　　组蛋白去乙酰化酶（HDAC）过表达：抑制AR转录活性，降低恩扎卢胺疗效。

　　应对策略

　　联合靶向治疗：

　　ARSi+PARP抑制剂：奥拉帕利联合恩扎卢胺治疗BRCA1/2突变mCRPC患者，中位影像学无进展生存期（rPFS）延长至7.4个月（vs 3.6个月）。

　　ARSi+AKT抑制剂：Ipatasertib联合恩扎卢胺治疗PTEN缺失患者，客观缓解率（ORR）达32%。

　　新型ARSi替代：

　　达罗他胺：对AR-V7阳性患者仍有效，III期ARAMIS试验显示其联合ADT可延长无转移生存期（MFS）至40.4个月。

　　氘恩扎卢胺：化学结构优化后，对AR野生型及突变型患者均有效，中位PFS延长至5.5个月（vs 安慰剂3.8个月）。

　　免疫治疗联合：

　　帕博利珠单抗：治疗MSI-H或MMR缺陷mCRPC患者，部分缓解率达50%，疾病控制率（DCR）为75%。

　　核素治疗：

　　镭-223：针对骨转移mCRPC患者，可降低症状性骨事件风险并延长OS（14.0个月 vs 11.2个月），与恩扎卢胺联合使用可能进一步增效。

　　恩扎卢胺耐药机制复杂，涉及AR信号通路激活、旁路信号代偿及表观遗传学改变。通过联合PARP抑制剂、AKT抑制剂或新型ARSi，可克服部分耐药性。

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