BRAF V600E突变在转移性结直肠癌（mCRC）中的发生率约为8%-12%，这类患者预后较差，传统化疗方案（如FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗）的中位总生存期（OS）仅为5.9-12个月。2024年，FDA加速批准康奈非尼（encorafenib）联合西妥昔单抗及mFOLFOX6用于BRAF V600E突变mCRC的一线治疗，基于BREAKWATER研究的突破性数据，该方案或成为此类患者的新标准。

　　实验数据与疗效分析

　　BREAKWATER研究设计：

　　全球Ⅲ期随机对照试验，纳入637例未接受过治疗的BRAF V600E突变mCRC患者，按1:1比例随机分配至康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6组（试验组）或标准化疗组（SOC，包括FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗）。

　　主要终点为客观缓解率（ORR）和OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）及安全性。

　　疗效结果：

　　ORR：试验组达60.9%（95%CI 52%-70%），显著高于SOC组的40.0%（95%CI 31%-49%，P<0.001）；

　　DoR：试验组中位DoR为13.9个月（95%CI 8.5-不可评估），SOC组为11.1个月（95%CI 6.7-12.7）；

　　OS：首次中期分析显示，试验组风险比（HR）为0.47（95%CI 0.32-0.70），死亡风险降低53%；

　　亚组分析：亚洲患者中位OS延长至10.1个月，耐受性良好。

　　安全性：

　　试验组≥3级不良事件（AE）发生率为37.7%，SOC组为34.6%，差异无统计学意义；

　　试验组常见AE包括周围神经病变（31%）、恶心（28%）、疲劳（26%），但骨髓抑制发生率显著低于SOC组（中性粒细胞减少：21% vs. 64%）。

　　机制与优势

　　双重阻断机制：康奈非尼抑制BRAF V600E突变蛋白，西妥昔单抗阻断EGFR信号通路，二者协同抑制MAPK通路，克服单药耐药；

　　化疗协同增效：mFOLFOX6通过诱导DNA损伤上调EGFR表达，增强西妥昔单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；

　　生活质量改善：与SOC相比，试验组因AE导致的治疗中断率降低40%。

　　临床应用建议

　　适用人群：ECOG PS 0-1分、器官功能充足的BRAF V600E突变mCRC患者；

　　剂量调整：康奈非尼300mg/日+西妥昔单抗400mg/m²（首剂）+250mg/m²（维持）+mFOLFOX6，每2周为1周期；

　　监测指标：治疗期间每2周期复查CT/MRI，每周期监测血常规及肝肾功能。

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