双药类转换：破解RRMM治疗困局

　　复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者常面临“无药可用”的困境，尤其是对蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单抗三药均耐药的病例。双药类转换策略通过引入作用机制互补的药物，打破耐药屏障。塞利尼索作为全球首款口服XPO1抑制剂，其与硼替佐米、地塞米松的三联方案（SVd）成为双药类转换的典范。

　　BOSTON研究：SVd方案疗效的里程碑

　　PFS显著延长：该研究纳入402例既往接受过1-3线治疗的RRMM患者，随机分配至SVd组或Vd组。结果显示，SVd组中位无进展生存期（PFS）达13.93个月，较Vd组的9.46个月延长4.47个月，疾病进展风险降低29%。

　　总缓解率（ORR）提升：SVd组ORR为76.4%，显著高于Vd组的62.3%；完全缓解（CR）率分别为15.2%和8.3%。

　　高危亚组获益一致：在细胞遗传学高危（含17p缺失、t(4;14)等）患者中，SVd组中位PFS为12.9个月，较Vd组的8.6个月延长4.3个月；肾功能不全（肌酐清除率<60ml/min）患者中，SVd组ORR仍达69.2%。

　　机制协同：SVd方案的增效路径

　　多靶点抑制：硼替佐米阻断蛋白酶体通路，诱导错误折叠蛋白积累；塞利尼索通过XPO1抑制使p53等抑癌蛋白在核内累积，激活细胞凋亡。

　　逆转耐药性：SVd方案可使对硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞系重新敏感，其机制与XPO1抑制导致的蛋白酶体负荷过载有关。

　　免疫微环境重塑：塞利尼索通过下调NF-κB通路，减少骨髓微环境中IL-6等促炎因子分泌，削弱骨髓基质细胞对癌细胞的保护作用。

　　安全性与剂量优化

　　不良反应可控：SVd方案中，3-4级血小板减少发生率为35.9%，但通过每周一次硼替佐米给药和塞利尼索剂量调整（如老年患者减量至80mg），可降低严重不良反应风险。

　　支持治疗策略：对于血小板减少，可使用重组人促血小板生成素（TPO）受体激动剂；恶心、呕吐可通过三联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+奥氮平+NK1受体拮抗剂）预防。

　　真实世界应用：疗效与患者获益

　　长期生存改善：对未接受过PI治疗的RRMM患者进行28个月延长随访，SVd组中位PFS达29.5个月，较Vd组的9.7个月延长近3倍；中位总生存期（OS）未达到，而Vd组为25个月。

　　生活质量保障：患者健康相关生活质量（HRQoL）评分在SVd组与Vd组间无显著差异，提示疗效提升未以牺牲生活质量为代价。

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