神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，而复发性或难治性神经母细胞瘤通常与不良预后相关。为了评估伊立替康-替莫唑胺和达沙替尼-雷帕霉素（RIST）联合治疗在复发或难治性神经母细胞瘤患者中的疗效，我们进行了一项多中心、开放标签、随机、对照的2期临床试验，即RIST-rNB-2011。

　　本试验从德国和奥地利的40个儿科肿瘤中心招募了年龄1-25岁的高风险复发性（定义为对治疗有反应后所有IV期和MYCN扩增阶段的复发）或难治性（初次治疗期间疾病进展）神经母细胞瘤患者。患者需满足Lansky和Karnofsky表现状态至少为50%，并通过区组随机分配（1:1）分配至RIST组或伊立替康-替莫唑胺对照组，同时按MYCN状态进行分层。

　　RIST组的治疗方案包括：口服雷帕霉素（第1天负荷3mg/m²，维持1mg/m²第2-4天）和口服达沙替尼（2mg/kg每天）4天，休息3天；然后静脉注射伊立替康（50mg/m²每天）和口服替莫唑胺（150mg/m²每天）持续5天，休息2天。雷帕霉素-达沙替尼和伊立替康-替莫唑胺各一个疗程，持续8周为四个周期，之后雷帕霉素-达沙替尼两个疗程，随后伊立替康-替莫唑胺一个疗程，持续12周。对照组则仅接受伊立替康-替莫唑胺治疗，剂量与实验组相同。

　　我们对所有接受至少一个疗程治疗的合格患者的无进展生存期（PFS）进行了主要终点分析。安全人群包括接受至少一个疗程且至少进行过一次基线后安全评估的所有患者。

　　结果发现，在2013年8月26日至2020年9月21日期间，共有129名患者被随机分配至RIST组（n=63）或对照组（n=66）。中位年龄为5.4岁（IQR 3.7-8.1）。疗效分析包括124名患者（78名[63%]男性和46名[37%]女性）。在中位随访72个月（IQR 31-88）时，RIST组的中位PFS为11个月（95% CI 7-17），而对照组为5个月（2-8）。风险比为0.62（单侧90% CI 0.81；p=0.019）。在MYCN扩增患者中，RIST组的中位PFS为6个月（95% CI 4-24），而对照组为2个月（2-5）（HR 0.45 [95% CI 0.24-0.84]，p=0.012）；在未扩增MYCN的患者中，RIST组的中位PFS为14个月（95% CI 9-7*[注：此处95% CI的表述应为更准确的范围，如9-21，但原文如此，保留原样以作说明]），而对照组为8个月（4-15）（HR 0.84 [95% CI 0.51-1.38]，p=0.49）。

　　在安全性方面，最常见的3级或更严重不良事件是中性粒细胞减少症（RIST组54/67 [81%]，对照组49/60 [82%]）、血小板减少症（RIST组45/67 [67%]，对照组41/60 [68%]）和贫血（RIST组39/67 [58%]，对照组38/60 [63%]）。报告了9例与治疗相关的严重不良事件，其中5名患者接受对照治疗，4名患者接受RIST治疗。对照组没有发生与治疗相关的死亡，而RIST组有1例因多器官衰竭而死亡。

　　解释：RIST-rNB-2011试验证明，使用多激酶抑制剂和mTOR抑制剂的路径导向节律组合靶向MYCN扩增的复发或难治性神经母细胞瘤，可以显著改善患者的无进展生存期。这种对MYCN扩增、复发性神经母细胞瘤的独特疗效值得在一线环境中进行进一步研究。

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