免疫治疗中肿瘤及其微环境的演化

　　11月2日，Cell 发表研究论文，从基因组学的层面上揭示了免疫检查点阻断治疗的作用机制。研究发现，在Nivolumab治疗有效的黑色素瘤患者中，肿瘤的突变负荷降低，提示免疫检查点阻断剂对肿瘤抗原的选择可能是Nivolumab在肿瘤演化中起作用的关键机制。文章的通讯作者是美国纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Nils Weinhold和Timothy A.Chan。

　　肿瘤是由基因突变的体细胞恶性增殖形成的。突变的细胞往往具有特殊的抗原表位，能被免疫系统识别并启动免疫反应。同时，肿瘤也一直在发生动态变化，产生新的突变并向肿瘤微环境中释放抑制免疫的信号等，抵抗机体的抗肿瘤免疫。免疫检查点阻断是一种新兴的肿瘤免疫疗法，通过阻断抑制免疫细胞激活与增殖的信号通路，增强机体的抗肿瘤能力。Nivolumab就是其中一种针对PD1的单克隆抗体。

　　目前，免疫检查点阻断剂对肿瘤演化的调控机制不甚清楚。这项前瞻性研究通过分析68位晚期黑色素瘤患者在Nivolumab治疗前后肿瘤的基因组变化，首次揭示了Nivolumab对肿瘤及微环境演化的作用。

　　研究人员对肿瘤活检标本进行全外显子测序(WES)，发现在治疗过程中对Nivolumab有应答的患者肿瘤突变负荷及肿瘤抗原负荷明显下降。

　　对治疗前后肿瘤样本进行RNA测序(RNA-seq)，可以鉴定出Nivolumab作用后的差异表达基因(DEG)，在有应答的患者中，免疫检查点相关基因（如LAG-3）以及与淋巴细胞活化、趋化、杀伤等相关基因表达上调，而与肿瘤生长相关的基因表达下调。

　　研究者还对TCRβ链互补决定区(CDR3s)进行了二代深度测序(TCR-seq)，发现对Nivolumab有应答的患者中，T细胞克隆的扩增与消失的肿瘤抗原数量成比例。

　　此外，研究者将测序结果根据Nivolumab的应答情况进行分组，进一步分析组间差异，为免疫治疗疗效的预估及对患者的分层管理提供了线索。

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